Síntese de ligandos e catalisadores quirais para transformações assimétricas

Abstract

É inegável a importância da quiralidade e o papel relevante que desempenha no nosso quotidiano. Ao longo dos anos, tem sido possível observar um interesse crescente no desenvolvimento e na investigação da síntese de compostos quirais. Por intermédio de complexos metálicos ou compostos puramente orgânicos, a catálise assimétrica foi conquistando o seu lugar como uma alternativa eficiente e menos restrita do que a catálise enzimática. Apesar da grande variedade de ligandos e catalisadores que se têm vindo a revelar capazes de mediar com sucesso muitos processos assimétricos, a procura de catalisadores baratos, simples de sintetizar, ativos, seletivos e capazes de operar sob condições reacionais suaves continua a ser um tópico de pesquisa vigente. O propósito fundamental que se encontrava na origem desta dissertação prendia-se com o desenvolvimento de tiazolidinas quirais e com a avaliação do seu potencial de indução assimétrica em várias adições enantiosseletivas a aldeídos, Esquema A. A partir destas transformações, designadamente a alquilação, alquinilação, cianação e reação de Henry, é criada uma nova ligação, que é também um novo estereocentro, que culmina com a obtenção de álcoois secundários quirais de estrutura diversa. Estes compostos, para além de possuírem um amplo espetro de aplicação, aliam a função álcool a demais grupos orgânicos, característicos da transformação assimétrica de base, constituindo excelentes materiais de partida na síntese de moléculas biologicamente ativas. A primeira parte deste trabalho, descrita no Capítulo 2, iniciou-se com a síntese de tiazolidinas oticamente ativas, partindo de dois precursores de origem natural, a L-cisteína e a D-penicilamina. Pela condensação destes precursores, ou seus derivados esterificados, com compostos carbonílicos, foi possível obter um conjunto alargado de tiazolidinas com grupos éster e ácido em C4, bem como com diferentes substituintes na posição C2. Aquando da sua formação, estas tiazolidinas retêm a quiralidade dos seus precursores, tendo sido possível, assim, a síntese de derivados equivalentes com configuração absoluta oposta em C4. Numa fase posterior, foram efetuadas algumas modificações estruturais nestas tiazolidinas de base, de modo a substituí-las com outros grupos (hidroximetilo, imina, tosilo, azida e cloro) na posição C4. Na sequência destas transformações, foram também obtidas tiazolidinas N-substituídas. A segunda parte deste trabalho, desenvolvida nos Capítulos 3 e 4, diz respeito ao ensaio da larga maioria das tiazolidinas sintetizadas como ligandos em reações enantiosseletivas de alquilação, alquinilação, cianação e Henry. Tendo por base alguns estudos anteriores de alquilação enantiosseletiva na presença de tiazolidinas quirais, o conhecimento do modo ode atuação destes ligandos nesta reação assimétrica foi aprofundado no Capítulo 3. As alquilações foram promovidas na presença de dietilzinco como agente alquilante e fonte metálica e utilizando o benzaldeído como substrato modelo. Numa primeira fase, a avaliação da indução de quiralidade incidiu sobre tiazolidinas esterificadas em C4 e com substituintes aromáticos na posição C2. Foram observados melhores resultados com os derivados da D-penicilamina, tendo sido obtidas conversões excelentes e excessos enantioméricos até 89% para a forma (R) do 1-fenilpropan-1-ol. Com os derivados da L-cisteína, o produto quiral foi obtido com configuração absoluta (S) e excessos enantioméricos inferiores a 77%. Após otimização da reação catalítica, um conjunto de substratos aromáticos, heteroaromáticos e alifáticos foram alquilados com enantiosseletividades até 94%, após 6 horas de reação. Em paralelo, e dado que os ligandos em questão são obtidos na forma de mistura diastereoisomérica, foram realizados alguns cálculos de estrutura eletrónica para tentar investigar qual dos diastereoisómeros do ligando forma a espécie cataliticamente ativa. Estes estudos sugeriram uma coordenação preferencial do diastereoisómero cis ao átomo de zinco. Adicionalmente, foi possível esclarecer que o curso estereoquímico da alquilação não é afetado pelo uso de misturas diastereoisoméricas de tiazolidinas como ligandos, dado que os isómeros cis e trans são interconvertíveis em solução. Numa segunda fase, o potencial catalítico de tiazolidinas hidroximetiladas em C4 foi também avaliado. Neste caso particular, foi um derivado da L-cisteína, dietilado na posição C2, que conduziu ao melhor resultado, com o (S)-1-fenilpropan-1-ol a ser obtido com um ee de 79%. Realizando a alquilação a 10 ºC e com apenas 10 mol% de ligando, o ee aumentou para 92%. A abrangência do ligando mais eficiente foi avaliada utilizando vários substratos, tendo-se obtido produtos com ee até 93%. Mais uma vez, recorreu-se a ferramentas computacionais para tentar racionalizar as diferenças significativas na enantiosseletividade observadas com os ligandos derivados da L-cisteína e da D-penicilamina. Neste caso particular, e de forma exaustiva e sem precedentes, foram localizados os estados de transição conducentes à obtenção do produto, bem como otimizadas as espécies que os antecedem. Foi possível identificar, para cada tipo de ligando utilizado, os caminhos reacionais mais prováveis. Por último, o potencial de indução quiral de hidrazonas de base tiazolidina na reação de alquilação também foi avaliado, tendo sido observadas, no entanto, enantiosseletividades baixas. O Capítulo 4 é dedicado à apresentação dos resultados obtidos para as reações enantiosseletivas de alquinilação, cianação e Henry, utilizando o benzaldeído como substrato modelo. Para cada uma destas reações, começou-se por avaliar o potencial de indução quiral de um conjunto de tiazolidinas representativas das classes abordadas no Capítulo 2. A alquinilação enantiosseletiva foi promovida na presença de dietilzinco e fenilacetileno, tendo-se observado uma melhor eficiência dos ligandos derivados da D-penicilamina e, em particular, de uma tiazolidina contendo um grupo éster metílico em C4 e sem substituintes em C2. Com o intuito de melhorar os resultados, vários procedimentos descritos na literatura foram testados, na presença deste ligando, tendo-se avaliado também o uso de sais de zinco e de cobre e a incorporação de aditivos. A otimização do método mais promissor permitiu obter enantiosseletividades até 50%, com uma redução considerável da quantidade de produto secundário de etilação. Utilizando as condições otimizadas, outras tiazolidinas com diferentes grupos éster em C4 também foram avaliadas como ligandos, não conduzindo, no entanto, a melhores diferenciações quirais. As condições-base para a reação de cianação centraram-se na utilização de tetraisopropóxido de titânio como fonte metálica e de cianeto de trimetilsililo como fonte de cianeto. Neste caso, foi uma tiazolidina contendo um grupo ácido em C4 que exibiu a melhor indução quiral, tendo-se obtido um ee de 57% para a forma (R) da ciano-hidrina O-sililada, o produto da reação catalítica. Relativamente à reação de Henry, esta foi explorada com o uso de complexos metálicos e numa vertente organocatalítica, utilizando nitrometano como fonte do anião nitronato. Em combinação com cobre, uma tiazolidina com grupos N-benzilo e hidroximetilo em C4 foi identificada como o melhor ligando, tendo sido possível obter um ee de 27% para o (R)-1-fenil-2-nitroetanol. Como organocatalisadores, na presença de trietilamina, as tiazolidinas não se revelaram indutores quirais muito promissores.

The importance of chirality is undeniable, as is the relevant paper that it assumes in our daily lives. Throughout the years, it has been possible to observe a growing interest in the development and research of the synthesis of chiral compounds. Through metallic complexes or purely organic compounds, asymmetric catalysis has been earning its place as an efficient and less restrictive alternative to enzymatic catalysis. Despite the wide variety of ligands and catalysts that can successfully mediate asymmetric processes, the search for cheap, easy to synthesize, active, selective and mild catalysts continues to be a current topic of research. The main purpose underlying this dissertation was the development of chiral thiazolidines and the evaluation of their asymmetric induction potential in several enantioselective additions to aldehydes, Scheme A. From these transformations, namely alkylation, alkynylation, cyanation and Henry reaction, a new bond is created, which is also a new stereocenter, that culminates with the obtention of chiral secondary alcohols of diverse structures. These compounds, besides their broad application spectra, combine the alcohol function with additional organic groups, originating from the asymmetric transformation of origin, constituting excellent starting materials for the synthesis of biologically active molecules. The first part of this work, described in Chapter 2, started with the synthesis of optically active thiazolidines from two natural precursors, L-cysteine and D-penicillamine. From the condensation of these precursors, or their esterified derivatives, with carbonyl compounds, it was possible to obtain a wide set of thiazolidines, with ester and acid groups in C4, as well as different substituents in position C2. When formed, these thiazolidines retain the chirality of their precursors, which allowed the synthesis of equivalent derivatives with opposite absolute configuration at C4. At a later stage, some structural modifications in these thiazolidines were made, with the intention of introducing other groups (hydroxymethyl, imine, tosyl, azide and chloride) in position C4. As a result of these transformations, N-substituted thiazolidines were also obtained. The second part of this work, described in Chapters 3 and 4, concerns the evaluation of most of the synthesized thiazolidines as ligands in the enantioselective alkylation, alkynylation, cyanation and Henry reactions. Given some previous alkylation studies in the presence of chiral thiazolidines, the knowledge on the performance of these ligands in this asymmetric reaction was expanded in Chapter 3. The alkylations were promoted in the presence of diethylzinc as alkylating agent and metal source and using benzaldehyde as a model substrate. In a first stage, the evaluation of chiral induction was focussed on C4-esterified thiazolidines with aromatic substituents in position C2. Better results were observed with D-penicillamine derivatives, with the obtention of excellent conversions and enantiomeric excess up to 89% for the (R) form of 1-phenylpropan-1-ol. With L-cysteine derivatives, the chiral product was obtained with (S) absolute configuration and ee below 77%. After optimization of the catalytic reaction, a set of aromatic, heteroaromatic and aliphatic substrates were alkylated with enantioselectivities up to 94%, after a 6-hour reaction. In parallel, and given that the ligands under discussion are obtained as diastereoisomeric mixtures, some electronic structure calculations were performed, in order to try to identify which diasteroisomer forms the catalytically active specie. These studies suggested the preferential coordination of the cis diasteroisomer to the zinc atom. Additionally, it was possible to clarify that the stereochemical course of the alkylation is not affected by using diastereoisomeric mixtures of thiazolidines as ligands, since the cis and trans isomers are interconvertible in solution. At a later stage, the catalytic potential of C4-hydroxymethylated thiazolidines was also evaluated. In this case, it was a L-cysteine derivative, diethylated at position C2, that led to the best result, with (S)-1-phenylpropan-1-ol being obtained with 79% ee. Conducting the reaction at 10 ºC and with only 10 mol% of ligand, the ee increased to 92%. The scope of the most efficient ligand was evaluated using several substrates, resulting in products with ee up to 93%. Once again, computational tools were used to try to identify the significant differences in enantioselectivity observed with the L-cysteine- and D-penicillamine-based ligands. In this particular case, and in an exhaustive and unprecedented manner, the transition state structures leading to the product were located, as well as the species that precede them. It was possible to identify, for each type of ligand used, the most probable reaction paths. Finally, the chiral induction potential of thiazolidine-based hydrazones in the alkylation reaction was also evaluated. However, low enantioselectivities were observed. Chapter 4 is dedicated to presenting the results obtained in the enantioselective alkylation, alkynylation, cyanation and Henry reactions, using benzaldehyde as model substrate. For each one of these reactions, the chiral induction of a set of thiazolidines, representative of each of the synthesized classes, was firstly evaluated. The enantioselective alkynylation was promoted in the presence of diethylzinc and phenylacetylene, with better performance of D-penicillamine ligands being observed, especially of a thiazolidine with a methyl ester group in C4 and with no substituents in position C2. To improve the results, several literature procedures were tested in the presence of this ligand, including the use of zinc and copper salts and the incorporation of additives. The optimization of the most promising method allowed to obtain enantioselectivities up to 50%, with a considerable reduction in the quantity of the secondary product resulting from ethylation. Using the optimized conditions, other thiazolidines with different ester groups in C4 were also evaluated as ligands, not leading, however, to better chiral discriminations. The basic conditions for cyanation involved the use of titanium tetraisopropoxide as the metal source and trimethylsilyl cyanide as the cyanide source. In this case, it was a thiazolidine with a carboxylic acid group in C4 that exhibited the best chiral induction, with an ee of 57% for the (R) form of the O-silylated cyanohydrin, the catalytic reaction product. With respect to the Henry reaction, it was explored with metallic complexes and in an organocatalysed fashion, using nitromethane as the nitronate anion source. Together with copper, a thiazolidine with N-benzyl and C4-hydroxymethyl groups was identified as the best ligand, with (R)-1-phenyl-2-nitroethanol being obtained with 27% ee. As organocatalysts, in the presence of triethylamine, thiazolidines did not proved to be very promising chiral inductors.