Mecanismos de degenerescência celular em dois modelos de "stress" oxidativo induzido por glutamato e pela proteína b-amilóide : implicações para a etiopatogenia da doença de Alzheimer

Abstract

No presente trabalho, a toxicidade da proteína b-amilóide (Ab) e a do glutamato, associadas à doença de Alzheimer (DA), foram usadas como paradigmas de morte celular induzida por stress oxidativo na linha celular PC12, utilizada como modelo neuronal. O objectivo deste estudo foi um melhor conhecimento dos mecanismos de morte neuronal e, deste modo, possibilitar a utilização de agentes protectores que permitam reverter a disfunção celular que ocorre em várias doenças neurodegenerativas em que o stress oxidativo parece estar envolvido, como é sugerido na DA. A toxicidade do glutamato ocorre por um mecanismo que envolve a inibição da tomada de cistina, conduzindo à depleção dos níveis intracelulares de glutationa (GSH), à produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e, finalmente, à morte programada das células. O stress oxidativo resultante da excessiva acumulação de ROS está envolvido na alteração da função mitocondrial e na perda da homeostase do Ca2+. O stress oxidativo também é responsável pela potenciação da toxicidade do glutamato em condições de stress metabólico, mimetizado in vitro por inibição da glicólise e/ou da cadeia respiratória mitocondrial. O stress oxidativo desempenha um papel crucial na lesão neuronal induzida pela proteína Ab associada à DA. A toxicidade da Ab parece resultar da formação e libertação do aldeído citotóxico 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), um produto resultante da peroxidação dos ácidos gordos polinsaturados (PUFAs) da membrana celular, e que normalmente é destoxificado pela GSH. A exposição a Ab aumenta significativamente a acumulação intracelular de ROS, decrescendo os níveis endógenos de GSH e conduzindo à oxidação proteica e à peroxidação dos lípidos membranares. Além disso, antioxidantes previnem o decréscimo da viabilidade celular induzido pela Ab. Os resultados obtidos apoiam a hipótese de que o stress oxidativo desempenha um papel crucial na disfunção metabólica induzida pela Ab uma vez que a inibição mitocondrial (redução da actividade dos complexos I, II-III e IV da cadeia respiratória) e glicolítica (decréscimo dos níveis de piruvato, o produto final da glicólise) é prevenida por vários antioxidantes, sugerindo que as suas propriedades poderão ser exploradas na tentativa de desenvolver estratégias terapêuticas eficazes para o tratamento e prevenção da DA. Finalmente, estudos efectuados em sinaptossomas isolados do cérebro de ratos diabéticos, mostram que a susceptibilidade neuronal à Ab é reduzida em condições de inibição metabólica moderada, indicando que os neurónios são capazes de desenvolver um mecanismo adaptativo, provavelmente, perante o aumento dos níveis basais de stress oxidativo.