Functional connectivity as potential biomarker in Multiple Sclerosis using fMRI

Abstract

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença complexa, ainda com causa desconhecida, que afeta principalmente a substância branca do sistema nervoso central dos humanos.Apesar da imagem por ressonância magnética (IRM) ser a técnica de eleição para diagnosticar esta doença, esta apresenta algumas limitações que tornam o processo de diagnóstico e avaliação da progressão da doença uma tarefa complicada. Surge, assim, a motivação do estudo de biomarcadores funcionais. A Ressonância Magnética Funcional (em inglês, fMRI ou functional MRI) é uma técnica cada vez mais utilizada em investigação clínica, especialmente em condições de repouso (em inglês, resting-state fMRI ou rs-fMRI), e que permite obter padrões de activação e conectividade funcional (em inglês FC ou functional connectivity) na EM. Nesta dissertação, foram adquiridos dados de fMRI em condições de repouso e durante dois tipos de tarefa visual - uma de movimento visual passivo e outra de reconhecimento de movimento biológico. O nosso principal objetivo foi comparar diferenças a nível da FC obtida através da técnica de Causalidade de Granger, entre doentes recentemente diagnosticados com EM e controlos saudáveis. Para além disso, a partir dos padrões de conectividade funcional medidos com fMRI calculámos medidas de conectividade (globais e locais), com base na teoria de grafos, e fizemos a análise da correlação entre a FC obtida dos doentes com os resultados da sua avaliação clínica e neuropsicológica.Durante a análise das alterações da FC entre grupos, não foi possível observar qualquer aumento dos valores de conectividade nos doentes, ao contrário do reportado na literatura. Esta informação, em conjunto com os resultados das medidas globais baseadas na teoria de grafos, sugere que os doentes recrutados em fases muito iniciais da doença ainda não desenvolveram alterações significativas da organização global das redes neuronais. No entanto, as medidas locais baseadas na teoria dos grafos verificaram-se alteradas em várias regiões, com valores maioritariamente mais elevados nos doentes, sugerindo a presença de mecanismos compensatórios. Para além disso, também foram observadas diferenças entre os resultados obtidos em tarefa em relação com os obtidos em repouso, o que faz realçar a importância de estudar a FC utilizando diferentes paradigmas. Relativamente à correlação dos valores de conectividade com os resultados dos testes neuropsicológicos dos doentes, foram encontrados padrões interessantes que podem justificar tanto os défices físicos, como psicológicos na EM.Finalmente, através de todas estas análises foi possível não só destacar o potencial benefício da utilização de fMRI em condições de tarefa, sugerindo que a utilização de tarefas tem vantagens na investigação de alterações da conetividade funcional, como também dar algumas visões sobre como alterações da conetividade funcional (fMRI-FC) podem estar relacionadas com a progressão e incapacidade da EM.

Multiple sclerosis (MS) is a complex disease, that mainly affects the white matter (WM) of the central nervous system, with several factors still unknown such as the cause of the disease.Although structural Magnetic Resonance Imaging (MRI) is the gold standard technique to diagnose this disease, it has some limitations that make the process of diagnosing and assessing disease progression a challenging task. Thus, the motivation to study functional biomarkers arises. Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) is an increasingly used technique especially in resting-state conditions (rs-fMRI) to measure, describe and compare functional connectivity (FC) patterns in MS. However, the use of task-based fMRI can provide extra valuable information regarding how brain networks communicate. So, in this thesis, fMRI data were acquired in resting-state, as well as during two types of visual tasks - one passive visual motion task and one biological motion perception task. The aim was to compare differences in FC obtained by Granger Causality, between early MS patients and healthy controls. In addition, we intend to extract connectivity measures (global and local) from graph theory and to correlate FC with the results of clinical and neuropsychological tests in patients. During the FC analysis, no increase in connectivity values were observed in the patients and the same was observed for the global graph theory measures. These results go against to what was previously reported in literature. However, the local graph theory measures were found to be altered in several regions, with mostly higher values in patients, suggesting that compensatory mechanisms to limit disease damages are behind this increasing. Moreover, we also observed differences between task and resting-state results, which highlights the importance of studying FC using different paradigms. Lastly, when correlating connectivity values with neuropsychological test results, interesting patterns were found that may account for both physical and psychological deficits in MS. Through all these studies, it was possible to highlight the potential benefit of using fMRI in task conditions over at rest which suggested that the use of tasks has advantages in investigating changes in functional connectivity. Finally, the outcomes of this work gave a few insights into better understanding how fMRI-FC is related to MS evolution and disability.