The role of exposure to obesogenic environments during perinatal period in the development of insulin resistance.

Abstract

Introdução e Objetivos: Obesidade, Diabetes e Síndrome Metabólica são cada vez mais prevalentes e têm um elemento em comum que é a resistência à insulina. Quando este estado metabólico se manifesta, leva à inflamação, hiperinsulinemia, hipoxia, acumulação ectópica de gordura e lipodistrofia. O tecido adiposo é um órgão importante para o metabolismo geral, que regula o armazenamento e o gasto de energia, sendo também afetado pela resistência à insulina. O conceito de “programação metabólica” correlaciona o estado metabólico materno (como obesidade e Diabetes) e sua nutrição a possíveis desfechos negativos na descendência, sendo a gestação e a lactação, duas fases proeminentes para a saúde/doença da descendência. O nosso grupo tem como objetivo determinar se a exposição a condições obesogénicas durante o período perinatal afeta o metabolismo de glicose e lípidos no tecido adiposo branco, fígado e pâncreas. Qualquer alteração nesses órgãos pode causar distúrbios metabólicos (e resistência à insulina precoce) que se manifestam precocemente na infância e mais tarde na idade adulta.Materiais e métodos: Neste projeto, foram utilizados 3 modelos animais: 1) Descendência de fêmeas Sprague-Dawley, alimentadas com dieta hipercalórica , 2) Ratos Wistar recém-nascidos, cujas mães foram alimentadas com dieta standard e tratadas após o nascimento, com um inibidor seletivo de Glyoxalase1-S-p- Bromobenzilgutiona ciclopentil diéster a 5 mg/kg, via intraperitoneal por 6 dias e 3) Ratos Wistar recém-nascidos, cujas mães sofreram redução da ninhada e tratadas com o inibidor da Glioxalase1. Avaliou-se o peso corporal e a qualidade do leite das mães. O peso corporal, parâmetros metabólicos, análise morfológica e níveis de proteína da descendência também foram avaliados.Resultados: Os nossos resultados mostram que a exposição à obesidade materna causa um aumento na expressão de AMPK no tecido adiposo visceral da descendência masculina, porém na descendência feminina, não houve alterações no WAT e na sinalização da insulina hepática. A glicação materna resultou numa menor sensibilidade à insulina, um aumento da AMPK no tecido adiposo visceral e uma diminuição no recetor de insulina no fígado na descendência masculina. No entanto, na descendência feminina apresentou menos insulina plasmática e nenhuma alteração no recetor de insulina e AMPK em ambos os tecidos. A descendência masculina da hiperfagia infantil ganhou mais peso, mas a exposição à glicação materna impediu o ganho de peso corporal, levando a baixos níveis de insulina plasmática e hipertrigliceridemia.Conclusão: Este trabalho demonstrou que a exposição à dieta obesogénica materna durante o período perinatal potencializa alterações distintas no metabolismo lipídico na descendência masculina e feminina. A exposição precoce à glicação materna parece comprometer os mecanismos do metabolismo de lípidos e glicose, que aparentemente não foram alterados pela hiperfagia, mas podem contribuir para o aumento da suscetibilidade à resistência à insulina mais tarde na vida.

Introduction and Objectives: Obesity, Diabetes and Metabolic Syndrome are increasingly more prevalent and have a common link which is insulin resistance. When this metabolic state manifests, leads to inflammation, hyperinsulinemia, hypoxia, ectopic accumulation of fat and lipodystrophy. The adipose tissue is an important organ for overall metabolism, regulating energy storage and expenditure, being also affected by insulin resistance. The concept of “Metabolic programming” correlates maternal metabolic state (such as obesity and Diabetes) and her nutrition to possible negative outcomes in the descendance, being the gestation and lactation two prominent contributors for offspring un(health). Our group aims to determine whether being exposed to obesogenic conditions during the perinatal period affects the metabolism of glucose and lipids in white adipose tissue, liver, and pancreas. Any alteration to these organs has the potential to cause metabolic disorders (and early insulin resistance) to manifest both early at childhood and later at adulthood.Materials and methods: In this project, 3 animal models were used: 1) Offspring of females Sprague-Dawley, fed a hypercaloric diet and 2) newborn Wistar rats, whose dams were fed a standard diet and treated after birth with a selective inhibitor of Glyoxalase1- S-p-Bromobenzylguthione cyclopentyl diester at 5 mg/kg, via intraperitoneal for 6 days after birth and 3) Offspring Wistar rats, whose dams suffer litter reduction and treated with the inhibitor of Glyoxalase1. The body weight and the milk quality of the dams was evaluated. The body weight, metabolic parameters, morphological analysis, and protein levels of the offspring were assessed.Results: Our results show that an exposure to maternal obesity causes upregulation of AMPK in the visceral adipose tissue of female offspring in male offspring, but no changes on WAT and liver insulin signalling. Maternal glycation resulted in less insulin sensitivity, an upregulation of AMPK in visceral adipose tissue and a downregulation in the insulin receptor in the liver in the male offspring. However, female offspring showed less plasma insulin, and no alterations in insulin receptor and AMPK in both tissues. The male offspring of childhood hyperphagia gained more weight, but exposure to maternal glycation prevented body weight gain, while leading to low plasma insulin levels and hypertriglyceridemia.Conclusion: This work demonstrated that the exposure to maternal obesogenic diet during the perinatal period potentiates distinct changes in lipid metabolism in male and female offspring. Early exposure to maternal glycation seems to compromise mechanisms of lipid and glucose metabolism, which were not apparently changed by hyperphagia, but may contribute to an increased susceptibility to insulin resistance later in life.