Exploring the contribution of biopsychological makers to explain physical frailty and the exercise mediation on hormonal, immnue and psychological wellbeing in institutionalized frail older woman

Abstract

Frailty syndrome is a complex aging expression determined by ontogenetic and phylogenetic factors. Chronic stress has been shown to have immunosuppressive effects, to accelerate immunosenescence and to cause cumulative disorders in many physiological systems, resulting in a frail state. In a recent approach, Linda Fried and colleagues have developed a construct whose bases are muscle loss, negative energy balance and physical inactivity, called ‘Frailty Cycle’. They identified five dimensions in the construct: weakness, low resistance to an effort, slowness, low physical activity, and weight loss, which were operationalized on five criteria to identify the Physical Frailty (PF), and divide the population in frail, pre-frail and non-frail. Recently, epidemiological studies reported that cognitive impairments, low immune expression, and others global health dimensions have a powerful association with physical frailty. However, there is a need for the search for new correlated markers for the frail condition, for a better understanding of the phenomenon. On the other hand, exercise has been shown as a co-adjuvant treatment to have positive effects on several factors linked to physical frailty (e.g. improve immunity and prevent chronic diseases), because of it’s potential effect on hormonal mediation. Looking at Fried PF Phenotype construct, their dimensions share biological ‘commonalities’ that can be explained by studying the biopsychological mechanisms with exercise being a key factor in the study of these relationships. The current research was designed to investigate and characterize the prevalence of the PF in a cross-sectional Portuguese samples (institutionalized participants), to examine the relationship between PF and each one of the general health status domain such as physical fitness and functioning status; neuroendocrine and immune parameters; psychological and cognitive ability of these populations; and to verified the impact of different types of exercise in each domain of general health status. However, this doctoral thesis is presented in the form of articles, divided into five sections and their respective chapters. In total, 3 preliminary studies (2 systematic reviews of studies 1 and 2 and one exercise-intervention pilot study 3), 5 cross-sectional studies (4,5,6,7, and 8) and 3 intervention studies (9,10 and 11) were completed. The cross-sectional design consisted of the assessment of 140 older women (≥75 years old), living in different centres of heath care and social support, located in the city of Coimbra, Portugal. The participants were selected using a non-probabilistic convenience sampling based on the geographical area of the center region of Coimbra city.

The experimental design characterizes as a naturalist controlled trial exercise-based intervention study with two different chair-based exercise programs. In the preliminary study 3, the group of 20 participants was submitted to 14 weeks of chair-based yoga type flexibility exercises. The control group consisted of 15 participants. The subsequent phase was designed to assess the effect of muscle-strength with elastic band exercises (n = 24) and multimodal exercise (n = 18) interventions on biopsychological outcomes in frail and pre-frail individuals. Participants in these groups attended a 45 minutes’ exercise session, two-three times per week over 24 weeks. All participants were evaluated in the pre- and post intervention moments. In this phase, the participants were extracted by PF protocol from the cross-sectional study design. Several interesting findings from different studies were found. Firstly, preliminary metanalysis review of study 01, exposed a strong association between the decline in the cognitive profile and PF, which presents a similar pattern in countries of several regions in the world (global effect size = 95%CI: 0.50-0.62, p<0.001). The systematic review of reviews (study 2) has confirmed that there was concrete evidence of a promising effect of the multimodal exercise with a long-term duration (more than five months) and a weekly frequency that varies between 3-5 times per week seems to have a superior effect to other types of exercise in improving different global health variables, attenuating and reversing the PF. In yoga intervention of study 3, it was possible to verify that chair-based exercise, being a method integrated with the conventional exercise programs of group classes, also promotes promising results in the modulation of functional fitness and salivary stress hormones indicators. However, it was clear that exercises of light intensity have little impact on these variables. The cross-sectional studies presented important evidence regarding the identification of new correlates of PF, as well as the power of some of these variables to explain the variance associated with frailty status in the institutionalized older women. Study 4 demonstrated that only aerobic resistance (AUC = sensitivity [93-96%]; specificity [74-77%], p=0.001) and cognition (AUC = sensitivity [77-88%]; specificity [65-71%], p<0.001) were the variables that had the greatest strong power of explanation of the PF status when compared to several other global health markers. Study 5 demonstrated that the agility-dynamic balance test can be used as a simple and fast tool for the detection of physical frailty (AUC=.82, 95% CI [0.74, 0.90]). Study 6 revealed clearly that low activity levels and slow gait speed were independent dimensions of PF that contribute to functional disability (p < 0.05). Central results from study 7 revealed that attitudes towards ageing and the subjective perception of happiness, explaining 34% and 40% of the variance respectively, were highlighted as new psychological dimensions that may explain the variance associated with PF. In study 8 the results pointed to salivary -amylase (AUC = 0.613, AUC 95%CI = [0.518; 0.707]) as a promising marker for prognosis of PF condition. Intervention studies with different types of multimodal (CME) and muscle strength elastic bands exercise (CSE) presented some important results. In study 9 it was possible to verify the positive effect of exercise modulation on the independent components of PF in several domains of physical function, namely in the reduction of the subjective perception of the risk of falls and in the proficiency to perform daily life activities (p < 0.05), showing a small increase in sex hormones such as DHEA and testosterone. Study 10 demonstrated the effect of exercise on the positive mediation of immune markers, specifically in the balance of the IL-10 / TNF- ratio (p < 0.05). Study 11 showed the effect of exercise on the maintenance and improvement of psychological well-being and cognitive abilities of exercise practitioners, as well as the effect of exercise on the modulation of biological stress markers (COR and -amylase) and immune function of IgA (p < 0.05). Overall, we believe that this multidimensional approach offers a more comprehensive understanding of the causes and consequences of PF status. The results help us to make some essential assumptions. In this sample, we verified the presence of new phenotypes associated with to physical frailty status: Disability of Frailty, Cognitive Frailty, Psychological Frailty, the Poor functional fitness of Frailty and Neuroendocrine-immune of Frailty. Looking at the interconnection between studies, we can see that it makes sense that frail individuals have lower physical fitness, accompanied by a physical inability to perform daily tasks and a high fear of falling. An interconnection between the low profile of psychological and cognitive state and a lower functional fitness, since the literature points out a relationship between a good functioning of the executive function and a greater capacity to solve physical tasks and daily problems, also including the management of the stress, was also found. Finally, the relationship between the unsatisfactory hormonal balance and the poor functioning of the skeletal muscle system was also seen. On the other hand, exercise intervention proved that chair-based exercise was an appropriate method to integrate with the conventional methods of exercise prescription to be used in the older-frail individuals. The impact of different exercise programs (multimodal and muscle strength exercise) showed similar findings in the several indicators. Despite the different results presented in the intervention studies, we can speculate that exercise change positively the levels of physical activity and physical fitness, which may be related to an improvement in subjective perception of fear of falling and proficiency in daily activities. The improvement of the physical performance seems to have influenced attitudes toward ageing, global self-esteem and general self-efficacy, corroborating the previous findings that already had exposed correlations between physiological well-being and some physical-functional fitness components. Although not directly assessed the social interaction component promoted by both exercise programs, this ‘parallel-effect’ may have exercised a positive influence on the improvement of emotional well-being and mood status of participants, since controls did not show similar results. For the future interventions and based on our cross-sectional studies as a pilot trial, we can recommend extending this type of study to older populations of different settings (e.g. hospitalization, community, social vulnerability). In addition, a longitudinal design that focuses on the study of the life course, starting at age 40 and above (middle-age) may produce clues about how the physical Frailty phenotype develops across the time. This was the main recommendation from the World Health Organization Scientific Committee on the International Conference on Frailty and Sarcopenia 2017, Barcelona. Exercise as an adjuvant treatment may be combined with other therapies (i.e., dietary supplementation, medication) to potentiate its beneficial effects, and this type of strategy is the future of public health interventions.

A síndrome da fragilidade é um complexo desfecho associado ao envelhecimento, determinada por fatores ontogenéticos e filogenéticos. O estresse crônico demonstrou ter efeitos imunossupressores, causando distúrbios cumulativos em muitos sistemas fisiológicos, resultando num idoso frágil. Numa abordagem recente, Linda Fried e seus colegas fizeram emergir um construto cujas bases são a perda de massa muscular, o balanço energético negativo e a inatividade física, chamados de "Ciclo da Fragilidade". Eles identificaram cinco dimensões deste construto: fraqueza muscular, baixa resistência, lentidão da marcha, baixos níveis de atividade física e perda de peso não intencional e que serviram de base para operacionalizar os cinco critérios do 'Fenótipo da Fragilidade Física (FF), capaz de dividir a população em idosos fragilizados, pré-fragilizados e não-fragilizados. Recentemente, estudos epidemiológicos relataram que o declínio cognitivo, baixo perfil imunológico e outras dimensões da saúde global têm uma poderosa associação com a fragilidade física. Existe a necessidade de busca de novos marcadores correlacionados com a FF para uma melhor compreensão do fenómeno. Por outro lado, o exercício tem sido demonstrado como um tratamento coadjuvante na modulação positiva de vários fatores associados à condição frágil (i.e., melhorar a imunidade e prevenir doenças crónicas), devido ao seu efeito potencial sobre a mediação hormonal. Olhando para o construto de Fried, suas dimensões compartilham correspondências no desfecho de algumas variáveis, que podem ser explicadas pelo estudo dos mecanismos biopsicológicos com o exercício sendo um "fator-chave" no estudo dessas relações. A presente tese doutoral foi concebida para investigar a caracterização da prevalência da FF numa amostra transversal, de participantes idosos que vivem em regime de institucionalização, examinando a relação entre a FF e cada domínio do estado de saúde global, tais como aptidão física e estado funcional; parâmetros neuroendócrinos e imunitários; bem estar psicológico e perfil cognitivo; e ainda, e verificar o impacto de diferentes tipos de exercício em cada domínio do estado de saúde global destes indivíduos. No entanto, esta tese foi elaborada na forma de artigos, divididos em cinco seções e seus respectivos capítulos. No total, foram realizados 3 estudos preliminares (2 revisões sistemáticas (estudos 1 e 2) e um estudo piloto de intervenção com exercício (estudo 3), 5 estudos transversais (4,5,6,7 e 8) e 3 estudos de intervenção (9,10 e 11). O desenho transversal consistiu na avaliação de 140 mulheres idosas (≥75 anos), residentes em diferentes centros de saúde e apoio social, localizadas na cidade de Coimbra, Portugal. Os participantes foram selecionados por amostragem de conveniência não probabilística, com base na área geográfica da região central da cidade de Coimbra. O desenho experimental caracteriza-se como um estudo-naturalista controlado, baseado em diferentes programas de intervenção com exercício suportados por cadeiras. No estudo preliminar 3, o grupo de 20 participantes foi submetido a 14 semanas de exercícios de flexibilidade do tipo ioga baseados em cadeira. O grupo controle consistiu de 15 participantes. A fase subsequente, foi planeada para testar o efeito de um programa de exercícios de força muscular com bandas elásticas (CSE, n = 24) e outro, caracterizado como multimodal, que engloba resistência muscular, equilíbrio, coordenação (CME, n = 18) sobre os indicadores biopsicológicos em indivíduos frágeis e pré-frágeis. Os participantes desses grupos realizam de uma sessão de exercícios de 45 minutos, com frequência de duas a três vezes por semana, durante 28 semanas. Juntos, o grupo controle, que não exercitou (CGne = 15) qualquer tipo de atividade, foram avaliados nos momentos pré e pós-intervenção. Para esta fase, os participantes foram estratificados do desenho de estudo transversal em função do protocolo de fragilidade física. Alguns resultados interessantes nos diferentes estudos apresentados foram encontrados. Primeiramente, a revisão sistemática com metanálise (estudo 01), encontrou uma forte associação entre o declínio do perfil cognitivo e a FF, cujo os resultados revelam um padrão semelhante de associação em países de diversas regiões do mundo (tamanho do efeito global = CI:95%: 0,50-0,62, p <0,001). A revisão sistemática de estudos de revisões (estudo 2) confirmou a existência de evidências concretas sobre o efeito promissor do exercício multimodal, realizado com uma duração de cinco meses (ou mais) sendo que, uma frequência semanal que varia entre 3-5 vezes por semana, parece ter um efeito superior a outros tipos de exercício na melhoraria diferentes variáveis ​​de saúde global em idosos frágeis, atenuando e até mesmo revertendo o FF. No estudo (piloto) 3 de intervenção com yoga, foi possível verificar que o exercício com base na cadeira, sendo um método integrado nos programas convencionais de exercícios em grupo, também promove resultados promissores na modulação dos indicadores de aptidão funcional e hormônios salivares do estresse salivar. No entanto, ficou claro que os exercícios de baixa intensidade têm pouco impacto sobre essas variáveis. Os estudos transversais apresentaram evidências importantes em relação à identificação de novos correlatos à FF. O estudo 4 demonstrou que a resistência aeróbia (AUC = sensibilidade [93-96%], especificidade [74-77%], p = 0,001) e cognição (AUC = sensibilidade [77-88%]; especificidade [65-71%], p <0,001) foram as variáveis que melhor explicaram a condição frágil, quando comparados a vários outros marcadores. O Estudo 5 demonstrou que o teste de equilíbrio dinâmico-agilidade pode ser usado como uma ferramenta simples e rápida para a detecção da FF em idosos institucionalizados (AUC = 0,82, IC 95% [0,74, 0,90]). O estudo 6 mostrou claramente que os ‘baixos níveis de atividade’ e ‘lentidão da marcha’ eram dimensões independentes da FF que contribuem para a incapacidade funcional (p <0,05). No estudo 7, os resultados centrais revelaram que as ‘atitudes face ao envelhecimento’ e a ‘percepção subjetiva da felicidade’, explicam 34% e 40% da variância, sendo apontadas como novas dimensões psicológicas que podem explicar a variância associada à FF. No estudo 8, os resultados apontaram a -amilase salivar (AUC = 0,613, AUC 95% CI = [0,518; 0,707]) como sendo um marcador promissor para o prognóstico da condição de FF. Os estudos de intervenção com diferentes tipos de exercício (CME and CSE) apresentaram alguns resultados importantes. No estudo 9, por exemplo, foi possível verificar o efeito positivo da modulação do exercício sobre os componentes independentes da FF e nos vários domínios da aptidão física-funcional, na redução da percepção subjetiva do risco de quedas e na proficiência em realizar atividades de vida diária (p <0,05), mostrando ainda, um ligeiro incremento nas hormonas sexuais esteroides tais como o DHEA e a testosterona. Já o estudo 10 demonstrou o efeito dos diferentes programas de exercício na modulação positiva de marcadores imunológicos, especificamente no equilíbrio do rácio IL-10/TNF- (p <0,05). O estudo 11 mostrou o efeito do exercício sobre a manutenção e melhora do bem-estar psicológico e habilidades cognitivas de praticantes de exercício, bem como o efeito do exercício sobre a modulação de marcadores de estresse biológico (COR e -amilase) e função imune de IgA (p <0,05). Em geral, acreditamos que essa abordagem multidimensional oferece uma compreensão mais abrangente das causas e consequências do estado da FF. Os resultados nos ajudam a fazer algumas reflexões importantes. Verificou-se a presença de novos fenótipos associados ao estado de fragilidade física: fragilidade associada às incapacidades, fragilidade cognitiva, fragilidade psicológica, baixa aptidão físico-motora associada à fragilidade e fragilidade do sistema endócrino-imune. Observando a interligação entre os estudos, percebeu-se que faz sentido uma reduzida aptidão física em indivíduos frágeis, acompanhados de uma incapacidade física para realizar tarefas cotidianas e o elevado medo de cair. Uma interligação entre o baixo perfil do estado psicológico e cognitivo e uma menor aptidão funcional também faz sentido, uma vez que a literatura aponta para uma relação entre um bom funcionamento da função executiva e uma maior capacidade de resolver tarefas físicas e problemas cotidianos, incluindo também a gestão do stress psicológico. Finalmente, a relação entre um baixo perfil imunitário/hormonal e o funcionamento do sistema muscular esquelético deficitário, cujas evidências apontam para uma correlação bastante sólida. Por outro lado, ambas as intervenções comprovaram que o exercício com base na cadeira, pode ser um método adequado para integrar aos métodos convencionais de prescrição de exercício na aplicação com amostras de idosos mais frágeis. O impacto de diferentes programas de exercícios (CME e CSE) mostrou resultados semelhantes nos vários indicadores. Podemos especular ainda, que o exercício influenciou positivamente nos níveis de atividade física e aptidão física-funcional o que pode estar relacionado com uma melhoria na percepção subjetiva do medo de cair e proficiência nas atividades cotidianas. A melhoria do desempenho físico parece igualmente ter influenciado nas atitudes em relação ao envelhecimento, na autoestima global e auto-eficácia geral.

Embora não tenha avaliado diretamente o componente de interação social promovido por ambos os programas de exercícios, esse efeito paralelo pode ter exercido influência positiva na melhoria do bem-estar emocional e no estado de humor dos participantes, enquanto que o grupo controlo demostrou resultados negativos. Com base nos resultados dos nossos estudos transversais e tendo em conta que este estudo pode ser considerado um piloto, para as futuras intervenções podemos recomendar a extensão desse tipo de estudo para populações mais velhas de diferentes contextos (por exemplo, hospitalização, comunidade, vulnerabilidade social) e com amostras representativas. Além disso, um desenho longitudinal que analisa o comportamento para adesão ao exercício ao logo da vida, começando com amostras acima de 40 anos (adulto de meia-idade), pode produzir pistas sobre como o fenótipo da fragilidade física se desenvolve ao longo do tempo. Esta foi a recomendação máxima do Comitê Científico da Organização Mundial de Saúde sobre a Conferência Internacional sobre Fragilidade e Sarcopénia 2017 (Barcelona). No que concerne aos resultados dos estudos de intervenção podemos afirmar que o exercício, utilizado como uma terapia coadjuvante poderá ser combinado com outras terapias (i. e. suplementação alimentar, medicação) para potencializar seus efeitos benéficos sendo esse tipo de estratégia o futuro das intervenções em saúde pública.