Curcumin loaded lactobionic acid modified chitosan-nanoparticles for hepatic cancer therapy

Abstract

Worldwide, hepatocellular carcinoma (HCC) is responsible for most liver cancer diagnoses and deaths. Primary liver cancer is the seventh most occurring type of cancer, and it is the fourth most responsible for mortal cases. In recent years, nanotechnology has been used as a tool for fighting HCC, mainly its early diagnosis and treatment of advanced forms, which has improved therapeutic agents aiming future clinical practices. Curcumin is a polyphenol which has been shown to target multiple signaling molecules, and proved to have antiangiogenic, anti-inflammatory, antioxidant, and antitumor effects, which applies to HCC. However, it has some limitations. Due to its hydrophobic characteristics result in poor solubility and absorption, rapid metabolism and elimination, necessitating the development of a safe delivery platform. Chitosan (CS), derived from a natural polysaccharide, the chitin, has been utilized for preparing nanoparticles and loading into them small pharmacologically active molecules. Chitosan has favorable properties such as good biodegradability, low toxicity, and easy modifiability. More recently, it has been discovered that CS itself possesses anti-carcinogenic and hepato-protective properties. The modifiability of this polymer is particularly advantageous as it allows to link some molecules for better targeting to specific cells. Specifically, by expressing galactose, CS can effectively target the Asialoglycoprotein Receptor (ASGPR) present on hepatocytes of human carcinoma cell lines. The objective of this work was to develop, characterize and study curcumin encapsulated lactobionic acid modified chitosan nanoparticles (NPs), which present a galactose moiety on chitosan’s surface. These NPs were characterized for their cytotoxicity on hepatocellular carcinoma cells and healthy immune cells, registering overall no cytotoxicity at the tested concentrations. Additionally, their effect on oxidative stress was also verified, which confirmed curcumin’s antioxidant potential. Their immune response profile was also studied, with none of the nanoparticles stimulating pro-inflammatory cytokines. These contributions could provide significant insights for future studies using these NPs, as a part of potential cancer therapy and immunomodulation.

O carcinoma hepatocelular (HCC) é mundialmente responsável pela maioria dos diagnósticos e óbitos de cancro do fígado. O cancro do fígado primário é o sétimo tipo mais frequente de cancro e o quarto mais mortal. Nos últimos anos, a nanotecnologia tem sido usada como ferramenta para o combater, especialmente no seu diagnóstico precoce e tratamento nas formas avançadas, o que tem melhorado os agentes terapêuticos com vista a futuras práticas clínicas. A curcumina é um polifenol que se tem demonstrado eficaz em interagir com várias moléculas de sinalização, possuindo efeitos antiangiogénicos, anti-inflamatórios, antioxidantes e antitumorais, que se aplicam ao HCC. Contudo, apresenta algumas limitações. Devido às suas características hidrofóbicas, a sua absorção é limitada, com metabolismo e eliminação rápidos, o que requer o desenvolvimento de uma plataforma de entrega segura. O quitosano (CS), um polissacarídeo natural, utilizado para carregar pequenas moléculas devido a possuir propriedades como boa biodegradabilidade, baixa toxicidade e fácil modificação. Mais recentemente, foi descoberto que o própria CS possui propriedades anti-cancerígenas e hepato-protetoras. Esta modificabilidade é particularmente vantajosa, permitindo um melhor direcionamento para células de HCC. Especificamente, ao expressar galactose na sua superfície, pode-se direcionar eficazmente para o recetor de Asialoglicoproteína (ASGPR) presente nos hepatócitos de células do HCC. O objetivo deste trabalho foi desenvolver, caracterizar e estudar nanopartículas (NPs) de quitosano modificadas com ácido lactobiónico e encapsulando curcumina, que apresentam uma unidade de galactose na sua superfície. Estas NPs foram caracterizadas quanto à sua citotoxicidade em células de carcinoma hepatocelular e células imunitárias saudáveis, não revelando toxicidade de um modo geral para as concentrações testadas. Adicionalmente, o seu efeito no stress oxidativo foi também verificado, onde se confirmou o potencial antioxidante da curcumina. O perfil imunológico também foi estudado, não se observando estimulação de citocinas pró-inflamatórias por parte das nanopartículas. Estas contribuições poderão fornecer detalhes interessantes para futuros estudos utilizando estas nanopartículas, tendo como objetivo potenciais terapias do cancro e estudos imunológicos.