Sphingosine-1-phosphate and remyelination in pediatric-onset multiple sclerosis

Abstract

Introdução: A Esclerose Múltipla de Início Pediátrico (EMIP) é uma doença rara que representa 3-10% dos casos de EM. Apesar dos desenvolvimentos terapêuticos que ocorreram para a forma da doença em adultos, a maioria das terapêuticas modificadoras da doença (TMDs) aprovadas carece de estudos que demonstrem a sua eficácia e segurança na população pediátrica. Agonistas dos recetores esfingosina-1-fosfato (S1P), como fingolimod e siponimod, têm apresentado resultados interessantes na EM de início adulto, o que levou a um aumento na investigação no tratamento da EMIP. Esta revisão explora o uso potencial de agonistas dos recetores S1P no controlo da neuroinflamação e promoção da remielinização em crianças e adolescentes diagnosticados com EM.Métodos: Artigos científicos, revisões sistemáticas, revisões narrativas, ensaios clínicos e relatos de casos clínicos foram analisados, de acordo com a sua relevância, utilizando a plataforma PubMed. Considerando os critérios de inclusão previamente definidos, 45 referências foram selecionadas, de acordo com a sua relevância, formando a base para a elaboração desta revisão.Resultados: A S1P é um lisofosfolípido pleiotrópico envolvido em vários processos celulares, particularmente nos sistemas imunológico e vascular. O seu papel principal é regular a saída dos linfócitos do timo e dos órgãos imunológicos secundários, interagindo com o gradiente de S1P. O fingolimod é o único fármaco que atua neste sistema, que está formalmente aprovado para uso na EMIP, com base nos resultados do ensaio clínico PARADIGMS. O seu agonismo para todos os tipos de recetores da S1P, exceto o S1Pr2, tornou-o numa opção interessante no tratamento da EMIP, mas a tentativa de mitigar alguns dos seus efeitos adversos, aumentando a seletividade em alguns dos recetores, levou à investigação de outros fármacos, que podem trazer ainda mais benefícios clínicos, especialmente na promoção da remielinização. Siponimod, ozanimod, ponesimod, ceralifimod e amiselimod são também moduladores da S1P, mas ainda não aprovados para EMIP.Discussão: O uso de moduladores de S1P em doentes com EM está associada a uma melhoria significativa das medidas clínicas e imagiológicas e o conhecimento adquirido com a população adulta também foi confirmado em crianças e adolescentes, pelo menos em relação ao fingolimod. No entanto, efeitos adversos cardiovasculares, infeções oportunistas e um aumento do relato de carcinomas basocelulares também estão associados ao uso dessa classe de medicamentos. O desenvolvimento de moléculas com afinidade mais seletiva pelos recetores que evitem alguns desses efeitos adversos é obviamente muito importante, mas não menos relevante é o potencial efeito promotor de remielinização e reparação neural, que está, agora, a começar a ser adequadamente explorado.Conclusão: O diagnóstico precoce e a iniciação do tratamento são cruciais para reduzir lesões graves e irreversíveis em pacientes com EMIP. A abordagem terapêutica pode ser uma estratégia de escalada terapêutica ou uma intervenção inicial agressiva, com a aprovação do fingolimod a mudar a atitude terapêutica para considerar este fármaco mais cedo nos algoritmos terapêuticos. Os doentes pediátricos podem ser considerados como um modelo clínico ideal para estudar e aprimorar o uso de moduladores de S1P como agentes que promovem a remielinização e a reparação precoce na doença.

Background: Pediatric-Onset Multiple Sclerosis (POMS) is a rare disease that represents 3-10% of all MS cases. Despite the therapeutic developments that have taken place for the form of the disease that begins in adults, most approved disease-modifying therapies (DMTs) lack studies that demonstrate their efficacy and safety in the pediatric population. Sphingosine-1-Phosphate (S1P) receptor agonists, like fingolimod and siponimod, have shown interesting results in adult-onset MS and there is a rise in the research regarding their effectiveness in treating POMS. This review explores the potential use of S1P receptor agonists in controlling neuroinflammation and promoting remyelination in children and adolescents diagnosed with MS.Methods: Scientific articles, systematic reviews, narrative reviews, clinical trials, and clinical case reports were analysed, accordingly to their relevance, using the platform PubMed. Considering the previously defined inclusion criteria, 45 references have been selected, according to their relevance, which formed the basis for the elaboration of this review.Results: S1P is a pleiotropic lysophospholipid mediator involved in various cellular processes, particularly in the immune and vascular systems. Its main role is to regulate lymphocyte egress from the thymus and secondary immune organs, via interaction with a S1P gradient. Fingolimod is the only drug acting on this system that is formally approved for use in POMS, based on the results of the PARADIGMS clinical trial. Its agonism for all types of S1P receptors, except for S1Pr2, made it assume an interesting role in the treatment of children and adolescents, but the attempt to mitigate some of its adverse effects, increasing the selectivity on some of the receptors is causing other drugs to be investigated and may even bring more clinical benefit, particularly by promoting remyelination. Siponimod, ozanimod, ponesimod, ceralifimod and amiselimod are also S1P modulators, but still not approved for POMS. Discussion: The overall usage of S1P modulators in MS patients is linked to a significant improvement in clinical and imaging measures and the knowledge acquired with the adult population has also been confirmed in children and adolescents, at least in relation to fingolimod. However, cardiovascular adverse effects, opportunistic infections, and an increased signal in the report of basal cell carcinomas are also associated with the use of this family of drugs. The development of molecules with more selective affinity for receptors that obviate some of these adverse effects is obviously very important, but no less relevant is their potential promoting effect on remyelination and neural repair, which is only now beginning to be properly explored.Conclusion: Early diagnosis and treatment initiation are crucial in reducing major and irreversible lesions in POMS patients. The treatment approach can be an escalation strategy or an aggressive initial intervention, with fingolimod approval changing the therapeutic attitude to consider the drug earlier in treatment algorithms. Pediatric patients may be considered an optimal clinical model for studying and refining the use of S1P modulators as agents that promote remyelination and early repair of the disease.