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https://hdl.handle.net/10316/115011
Title: | Effect of chronic hyperglycaemia on β-catenin levels of hippocampal immature neurons from an Alzheimer’s disease mouse model | Authors: | Canhoto, Diogo Miguel Monteiro | Orientador: | Rego, Ana Cristina Carvalho Ferreiro, Elisabete Baptista |
Keywords: | 3xTg-AD mice; Alzheimer’s disease; β-catenin; Dentate gyrus; Hyperglycaemia; Neurogenesis | Issue Date: | Oct-2016 | Abstract: | Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia in Western countries and the most
prevalent neurodegenerative disease, still lacking efficacious treatment. Glucose
dysmetabolism is believed to be a premature event in AD and unpublished data obtained by
our group suggest that hyperglycaemia induces an exacerbation of the decline in adult
hippocampal neurogenesis that occurs in AD. The Wnt/β-catenin pathway, believed to be
dysfunctional in AD, is pivotal in adult hippocampal neurogenesis. β-catenin itself is
essencial for neuronal function, impacts cell cycle regulation and has profound influence on
dendritic morphogenesis. Therefore, we hypothesized a dysfunction of the Wnt/β-catenin
pathway in the context of AD and simultaneous glucidic metabolic derrangement. Through
this work we investigated the possibility of an influence of β-catenin following the
superimposition of an AD phenotype and a diabetes-like state on adult hippocampal
neurogenesis. To pursue this endeavour, chronic hyperglycaemia was induced in 2 month-old
triple transgenic (3xTg-AD) male mice through a 6-month treatment with high-dose sucrose,
and the presence of a diabetes-like syndrome confirmed through metabolic characterisation.
Levels of total β-catenin were quantified in the nuclei, cytosol and processes of neuroblasts or
dendrites of immature neurons and mature neurons of the hippocampal dentate gyrus, and
their nuclear to cytosol ratios of β-catenin levels calculated. This analysis was reproduced in
untreated 2 month-old 3xTg-AD and in non-transgenic animals to evaluate the influence of
age on total β-catenin levels and their nuclear to cytosol ratios. Main findings consisted of a
predominantly cytosolic distribution of β-catenin in neuroblasts and immature neurons of 2
month-old 3xTg-AD mice, when compared with the other experimental groups. Importantly,
chronic hyperglycaemia lead to a redistribution of β-catenin, namely an accumulation in the
nucleus of immature neurons of 8 month-old 3xTg-AD mice, when compared to the age matched untreated transgenic mice. These results substantiate the hypothesis that, along age,
β-catenin accumulates in the nuclei of the neuroblasts and immature hippocampal neurons.
When the effects of AD pathology and chronic hyperglycaemia were compounded,
synergistic exacerbation of β-catenin accumulation in the nuclei of immature neurons possibly
reflects a compensatory upregulation of β-catenin transcriptional activity, acting against the
depletion of the precursor population of hippocampal neurons. Future investigations could be
devoted to address the molecular mechanisms underlying the preferential nuclear distribution
of β-catenin under the influence of 3xTg-AD genotype and diabetes-like phenotype. A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência no mundo ocidental e a doença neurodegenerativa mais prevalente, para a qual escasseia ainda tratamento eficaz. A via metabólica Wnt/β-catenina, que se acredita estar disfuncional na DA, desempenha um papel primordial na neurogénese hipocampal no adulto. A β-catenina, por si só, é essencial para a função neuronal, tem influência na regulação do ciclo celular, e na morfogénese dendrítica. Evidências apontam para uma exacerbação do declínio da neurogénese adulta hipocampal verificada na DA, resultante de uma alteração do metabolismo glucídico, um evento prematuro nesta doença. Postulamos que a disfunção da via Wnt/β-catenina esteja exacerbada no contexto da DA e do distúrbio do metabolismo glucídico concomitante. Neste trabalho investigámos a influência das alterações metabólicas associadas à diabetes no fenótipo da DA nas alterações dos níveis totais de β-catenina de células envolvidas na neurogénese hipocampal no adulto, tais como neuroblastos e neurónios imaturos. Tendo em conta este objectivo, a hiperglicémia crónica foi induzida no murganho triplo transgénico (3xTg-AD) macho de 2 meses de idade através da administração de doses elevadas de sacarose durante um período de 6 meses, e a presença de um síndrome semelhante à diabetes corroborada pela caracterização metabólica destes animais. Os níveis de β-catenina total foram quantificados no núcleo, citosol e processos de neuroblastos e dendrites de neurónios imaturos e neurónios maduros da camada granular do giro dentado hipocampal. Por forma a avaliar a distribuição celular e a predominância nuclear deste factor de transcrição, foram determinados os rácios de β-catenina entre o núcleo e o citosol das referidas células. Esta análise foi reproduzida em animais 3xTg-AD de dois meses de idade e em animais não transgénicos no sentido de avaliar a influência da idade nestes parâmetros. Os resultados demonstraram que, aos 2 meses de idade, a β-catenina se encontrava principalmente localizada ao citosol de neuroblastos e neurónios imaturos hipocampais dos animais 3xTg-AD, em comparação com os restantes grupos experimentais. A hiperglicémia crónica levou a uma redistribuição da β-catenina, nomeadamente a uma acumulação nuclear em neurónios imaturos de animais 3xTg-AD com 8 meses de idade quando comparados com os animais da mesma idade não tratados com sacarose. Estes resultados corrobooram a hipótese de que, com o envelhecimento, a β- catenina se acumula nos núcleos dos neuroblastos e neurónios imaturos hipocampais. A acumulação de β-catenina no núcleo dos neurónios imaturos por efeito sinergístico da patologia da DA, da hiperglicémia crónica e da idade poderá traduzir uma sobre-regulação compensatória da actividade transcripcional da β-catenina, que actuaria contra a depleção da população precursora dos neurónios hipocampais. Investigações futuras poderão ser dedicadas a identificar os mecanismos moleculares subjacentes à distribuição nuclear preferencial da β- catenina sob a influência do genótipo 3xTg-AD sujeito a uma condição semelhante à diabetes |
URI: | https://hdl.handle.net/10316/115011 | Rights: | openAccess |
Appears in Collections: | FMUC Medicina - Teses de Mestrado |
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