Correlação entre os níveis séricos da vitamina D e os diferentes subtipos de tumores mamários

Abstract

Introdução: A investigação de padrões de expressão genética deu origem a uma classificação molecular dos tumores mamários em vários subtipos com prognóstico distinto: tumores que expressam receptores de estrogénios e/ou progesterona (o subtipo luminal) e tumores que não expressam estes receptores (associados a pior prognóstico); o subtipo com sobrexpressão de HER2 (HER2 positivo) e o subtipo triplo-negativo (TN), que, como o nome indica, não tem expressão dos três marcadores. A deficiência de vitamina D tem sido implicada no aparecimento de muitos tipos de cancro; actua localmente em numerosos tecidos e órgãos, com efeitos de anti-proliferação, pró-diferenciação e pró-apoptose. Verificou-se que, no cancro da mama, os níveis de vitamina D são geralmente mais baixos na doença avançada e associam-se a menor sobrevivência. Neste trabalho, pretendeu-se estudar o status de vitamina D nas doentes com cancro da mama para verificar se existe alguma relação entre a deficiência de vitamina D e os subtipos moleculares de cancro da mama. Material e Métodos: A população consistiu em 87 doentes admitidas na Unidade de Senologia do Hospital de São Marcos com o diagnóstico de cancro da mama, durante o período de um ano, num total de 88 cancros. Foi realizada a determinação quantitativa da 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] no soro, pelo método de imunoensaio de electroquimioluminescência. A avaliação do subtipo de tumor mamário foi efectuada pela análise da expressão de receptores hormonais e de HER2, realizada por IHQ ou FISH. Foram também avaliados o grau histológico, a expressão de Ki67, o tamanho do tumor e o estado dos gânglios. As associações estatísticas foram avaliadas usando os testes One-Way ANOVA, Fisher e Mann-Whitney, realizados utilizando o programa SPSS, versão 17. Resultados: Do total de tumores, 63 (72%) foram classificados como tumores do subtipo luminal, 18 (20%) como tumores HER2 e 7 (8%) como tumores do subtipo TN. Em relação às características patológicas do tumor, foi encontrada associação entre o grau histológico 3 e os subtipos TN e HER2 e entre expressão alta de Ki67 e os subtipos TN e HER2. Não se encontrou associação entre o tamanho do tumor ou o estado ganglionar em nenhum dos subtipos tumorais. Verificou-se que 23,8% do grupo luminal, 28,6% do grupo TN e 5,6% do grupo HER2 apresentaram níveis séricos deficientes de 25(OH)D e que 80,9%, 71,4% e 50% dos tumores luminais, TN e HER2, respectivamente, apresentaram niveis de insuficiência relativa de 25(OH)D. Em relação à diferença entre os grupos nos níveis séricos de 25(OH)D, foi encontrada diferença estatisticamente significativa no subtipo HER2 em relação ao luminal; o subtipo HER2 apresentou níveis séricos mais altos. E não se verificou diferença entre os grupos luminal e TN. Conclusões: Verificou-se uma elevada prevalência de níveis insuficientes ou deficientes de vitamina D, particularmente nos subtipos luminal e TN. Os tumores do subtipo HER2 apresentaram níveis séricos de 25(OH)D mais altos em relação aos outros subtipos. Só 5,6% dos tumores do subtipo HER2 apresentaram níveis deficientes de vitamina D. Estes dados sugerem que poderá existir neste subtipo de cancro da mama algum mecanismo de resistência às acções locais da vitamina D nas células tumorais; alterações na sua bioactivação local ou alterações a nível da expressão das proteínas-chave envolvidas nas suas acções anti-neoplásicas, apresentando o tumor HER2 um fenótipo molecular de resistência à vitamina D.

Introduction: Gene expression analysis has identified several breast cancer subtypes with distinct clinical outcomes and marked differences in prognosis: tumors that express estrogen (ER) and/or progesterone receptors (PR) (luminal subtype) and tumors that do not express these receptors, the HER2 overexpressing subtype (HER2 positive) and the triple-negative subtype (TN). The latter two are associated to a worse prognosis. Vitamin D deficiency has been implicated in the development of many types of cancer. There is evidence that vitamin D acts in numerous tissues and organs, mediating anti-proliferative, pro-differentiating and pro-apoptosis effects. In breast cancer, vitamin D serum levels are lower in late stages of the disease and are associated to poorer survival. The goal of the present analysis was to estimate the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in breast cancer patients and to examine correlations with the breast cancer subtypes. Methodology: Eighty seven patients diagnosed with breast cancer at Senology Unit of S. Marcos Hospital within a year, performing a total number of 88 cancers, were assessed for serum levels of 25-hydroxyvitamin D by electrochemiluminescence immunoassay. Tumors were classified based on the expression of ER, PR and HER2, determined by immunohistochemistry or FISH, and were also assessed for histological grade, Ki67 expression, tumor size and lymph node status. Statistical analyses were made using One Way ANOVA test, Fisher exact test and Mann-Whitney test on SPSS program,version 17. Results: Of the 88 tumors, 63 (72%) were classified as luminal subtype, 18 (20%) as HER2 positive subtype and 7 (8%) as TN subtype. We observed that, compared with luminal tumors, the other subtypes were associated with unfavorable pathological features, such as histological grade 3 and high expression of Ki67. No association was found between tumor size and lymph node status and tumor subtypes. We found that 23.8% of the luminal tumors, 28.6% of the TN tumors and 5.6% of the HER2 positive tumors were vitamin D deficient and that 80.9%, 71.4% and 50% of the luminal, TN and HER2 positive tumors, respectively, had vitamin D levels in the insufficiency range. The serum levels of 25(OH)D from HER2 positive subtype were found to be statistically different (higher) than those from the luminal type. There were no significant differences in 25(OH)D serum levels between luminal and TN subtypes. Conclusions: There was a high prevalence of vitamin D deficiency or insufficiency in the study population, especially in the luminal and TN subtypes of breast cancer. HER2 positive subtype presented with the highest 25(OH)D serum levels when compared with the other subtypes. Only 5.6% of the HER2 positive tumors were vitamin D deficient. Our data suggest that there might be some kind of resistance mechanism to vitamin D local actions in cancer cells in this breast cancer subtype; alterations in vitamin D local bioactivation or in the expression of key-proteins involved in vitamin D anti-neoplasic actions, presenting HER2 positive subtype a molecular phenotype of vitamin D resistance.