Design e síntese de aminoácidos derivados do 3-vinil-1H-indol via hidroformilação catalítica para o desenvolvimento de potenciais adoçantes. Modelação molecular dos ligandos e catalisadores de ródio

Abstract

Os aminoácidos sintéticos são uma classe de compostos com múltiplas aplicações, nomeadamente para o desenvolvimento de novos compostos com algum carácter doce. Baseado neste pressuposto, o trabalho desenvolvido e apresentado nesta dissertação tinha como objectivo fulcral promover o design molecular e a síntese de aminoácido(s) derivado(s) do indol. Deste modo, o trabalho orientou-se, em primeiro lugar, na síntese do 3-vinil-1H-indol, que por via da reacção de hidroformilação seguida de reacção de Strecker permitiu sintetizar o ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-il)butanóico, 2.10, com bons rendimentos. Sabendo que os ligandos de fósforo desempenham um papel muito importante na actividade e selectividade de reacções de hidroformilação de vinil-aromáticos, neste trabalho recorremos a métodos semi-empíricos PM6, para efectuar o design molecular de duas famílias de ligandos, do tipo bis-fosfinaéter e bis-fosfitoéter. A partir destes estudos obtiveram-se algumas informações estruturais acerca da tendência dos ligandos para formar quelatos ou complexos de ródio monodentados o que permitiu retirar conclusões acerca da selectividade obtida experimentalmente nas reacções de hidroformilação. O trabalho prosseguiu com a síntese dos ligandos 1,3-bis((1R,1'R)-2´-(difenilfosfinil)-1,1'-binaftil-2-iloxi)propano, (R,R)-L1b, 1,4-bis((1R,1'R)-2´-(difenilfosfinil)-1,1'-binaftil-2-iloxi)butano, (R,R)-L1c, (prop-1,3-diil-bis(oxi))-(bis(1R,1'R)-1,1'-binaftil-2-iloxi)-bisbenzo[d][1,3,2]-dioxafosfolo, (R,R)-L2d, e 1R,1''R)-2',2'''-(2,2-dimetilpropano-1,3-diil-bis(oxi))-1,1'-binaftil-2-iloxi)-bisbenzo[d][1,3,2]-diaxafosfolo (R,R)-L2i com rendimentos globais de 33%, 41%, 43% e 15% respectivamente. Os complexos de ródio destes ligandos foram testados em reacções de hidroformilação do 3-vinil-1H-indol, tendo-se observado, em todos os casos uma elevada actividade, mas, tal como previsto nos cálculos computacionais, observou-se um efeito significativo da estrutura do ligando viii na regiosselectividade da reacção para o aldeído ramificado. Todos eles originaram sistemas catalíticos com regiosselectividades para o aldeído ramificado superiores a 99% excepto o ligando (R,R)-L2i, que formou um sistema com apenas 70% de regiosselectividade. Após selecção do ligando que conduziu a melhor actividade e selectividade na reacção de hidroformilação ((R,R)-L1b) efectuou-se a reacção de hidroformilação numa maior escala (400mg de 2.10) que deram origem após isolamento a 82% de 2-(1H-indol-3-il)propanal. Este aldeído foi submetido à reacção de Strecker, obtendo-se o respectivo aminonitrilo com um rendimento de produto isolado de 95%. Este foi submetido à hidrólise e originou o ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-il)butanóico com um rendimento de 88%. Quer o aminoácido quer os intermediários foram isolados e caracterizados, mesmo podendo realizar-se as reacções de forma sequencial para obtenção do aminoácido 2.10 sem necessidade de isolamento dos intermediários. Por último, para avaliar a potencial utilização como adoçante do aminoácido sintetizado, efectuaram-se cálculos de modelação molecular semiempíricos dos diastereoisómeros S,R e S,S para determinar a estabilidade conformacional da molécula do ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-il)butanóico e obter as distâncias entre os grupos funcionais e diedros dos confórmeros energeticamente mais estáveis. Posteriormente, analisou-se o efeito da presença do grupo nitro na posição 6 dos diastereoisómeros 2´S,3´R e 2´S,3´S do referido aminoácido, recorrendo ao mesmo tipo de cálculos. Estes estudos permitiram concluir que o diastereoisómero S,R do derivado nitrado tem maior probabilidade de ser doce do que o composto 2.10. Desta forma, e para avaliar com maior rigor as distâncias obtidas entre os grupos funcionais mais relevantes para o carácter adoçante, efectuou-se ainda no decorrer deste trabalho, a optimização estrutural do (2´S,3´R)-ácido 2-amino-3-(6-nitro-1H-indol-3-il)butanóico recorrendo a cálculos de DFT