Sistemas de liberación controlada de fármacos: Propriedades termodinámicas y de transporte de sistemas que incluem ciclodextrinas y fármacos a dosis terapéuticas

Abstract

Desde un punto de vista farmacológico, la búsqueda del conocimiento acerca del mecanismo de interacción y de las diferentes propiedades de los sistemas de liberación controlada de fármacos, va en aumento debido a la gran importancia que tiene la formulación de las dosis de un fármaco, en relación con su eficacia terapéutica, posibilitando la optimización de los procesos existentes e incluso de nuevas aplicaciones. El enfoque de este trabajo de Tesis Doctoral es físico-químico y pretende utilizar una perspectiva diferente, alternativa a las habituales, para obtener información molecular sobre la interacción de los solutos en la disolución acuosa. En ese sentido, se describen propiedades termodinámicas y de transporte de sistemas de liberación controlada de fármacos, en un modelo ciclodextrina + fármaco en disolución acuosa, con el fin de obtener información a nivel de las interacciones moleculares que ocurren en el sistema disuelto y que puedan ser de aplicación en la investigación farmacéutica. Asimismo, se analizan los efectos de diversas variables fisiológicas (temperatura, composición iónica en los fluidos biológicos, pH, etc.) sobre las citadas interacciones. Para tal fin, se han utilizado sistemas que involucran dos ciclodextrinas diferentes: la β-ciclodextrina y su derivado hidrofílico, hidroxipropil-β-ciclodextrina, y dos fármacos con limitada solubilidad en agua: la cafeína y la teofilina, en virtud de sus aplicaciones farmacológicas como estimulantes del sistema nervioso central (SNC), así como por sus propiedades antiasmáticas. La utilización de dos tipos de ciclodextrinas con diferentes características fisicoquímicas, permite analizar la influencia de los grupos sustituyentes y el efecto de la solubilidad de la ciclodextrina en su interacción con el fármaco. La elección de los fármacos se basó en sus importantes aplicaciones farmacológicas y en su analogía química, a nivel estructural, con el fin de comprender la especificidad de las interacciones en estos sistemas. La introducción de las variables temperatura y composición iónica del medio, permitieron analizar su efecto sobre la estabilidad de estos sistemas, bajo condiciones que se acercan al entorno biológico. El estudio de estos sistemas se realizó a través de la determinación de propiedades termodinámicas (densidad y volúmenes molares aparentes) y de transporte (viscosidad y coeficientes de difusión mutua) de disoluciones acuosas de fármacos y ciclodextrinas, efectuada en tres etapas. En una primera, se estudiaron las disoluciones acuosas binarias de los fármacos y de las ciclodextrinas, per se. En una segunda fase, se estudiaron las disoluciones acuosas ternarias de cada uno de ambos fármacos con las ciclodextrinas. Y en una tercera fase, se estudiaron las disoluciones acuosas cuaternarias de cada uno de ambos fármacos, una ciclodextrina y un electrólito (en rigor, de los iones obtenidos por disolución de éste). El rango de concentraciones de trabajo se mantuvo entre 0,0005 y 0,01 mol kg-1, en un intento de hacerlo coincidir con las dosis terapéuticas. Las medidas se llevaron a cabo a dos temperaturas: la estádar de (298,15 ± 0,01) K y la fisiológica de (310,15 ± 0,01) K. A través de la cuantificación de las variaciones de los volúmenes molares aparentes de las especies en disolución, de los cambios que tienen lugar en la viscosidad y del análisis cualitativo y cuantitativo de los coeficientes de difusión de las distintas especies en disolución, se propusieron modelos que permitieron estimar las constantes de asociación relativas al fenómeno de la formación de complejos entre las ciclodextrinas y los fármacos bajo estudio y se evaluó la influencia de la temperatura y de la composición iónica sobre la estabilidad de dicha asociación. Los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis Doctoral sugieren que la combinación de estos fármacos con las ciclodextrinas utilizadas, puede constituir un interesante sistema de liberación controlada de fármacos, al tiempo que contribuir a un mayor conocimiento de los factores que conducen y/o limitan la interacción entre los fármacos y estos transportadores.

Do ponto de vista farmacológico, a procura de um melhor conhecimento das diferentes propriedades e do mecanismo de interação entre os componentes dos sistemas de libertação controlada de fármacos tem vindo a aumentar, devido à grande importância da relação entre a dose de um fármaco e a sua eficácia terapêutica, permitindo não só a otimização dos processos existentes mas também o desenvolvimento de novas aplicações. O enfoque deste trabalho é físico-químico e pretende dar uma perspetiva alternativa no sentido da obtenção de informação molecular sobre a interação de solutos em solução aquosa. Desta forma, são descritas as propriedades termodinâmicas e de transporte de sistemas de libertação controlada de fármaco, para um modelo ciclodextrina + fármaco em solução aquosa, com o intuito de obter informação ao nível das interações moleculares que podem ocorrer e que possam ter aplicação ao nível da investigação na área farmacêutica. São igualmente analisados os efeitos das variáveis fisiológicas (temperatura, composição iónica de fluidos biológicos, pH, etc.) sobre as interações supra mencionadas. Para tal, recorreu-se a sistemas envolvendo dois tipos de moléculas de ciclodextrina: a β-ciclodextrina e o seu derivado hidrofílico hidroxipropil-β-ciclodextrina, e dois fármacos com solubilidade limitada: a cafeína e a teofilina, em virtude das suas aplicações farmacológicas como estimulantes do sistema nervoso central e antiasmáticos. A utilização de dois tipos de ciclodextrinas com diferentes características físico-químicas permite inferir o efeito dos grupos substituintes e da solubilidade da ciclodextrina na interação com o fármaco. A escolha dos fármacos foi feita com base nas suas importantes aplicações farmacêuticas (farmacológicas) e na sua analogia química, a nível estrutural, de modo a compreender a especificidade das interações nesses sistemas. A introdução das variáveis temperatura e composição iónica do meio permitiram-nos analisar o seu efeito sobre a estabilidade destes sistemas em condições que se aproximam das do meio biológico. O estudo destes sistemas realizou-se através da determinação das propriedades termodinâmicas, densidade e volumes molares aparentes, e de transporte, viscosidade e coeficientes de difusão mútua de soluções aquosas de fármacos e ciclodextrinas, em três fases. Na primeira fase foram estudadas as soluções aquosas dos fármacos e das ciclodextrinas per se, numa segunda fase foram estudadas soluções aquosas de fármacos com ciclodextrinas e numa terceira fase foram estudadas soluções aquosas de fármacos, ciclodextrinas e iões. O intervalo de concentrações do estudo manteve-se, maioritariamente, entre 0,0005 a 0,01 mol kg-1, numa tentativa de coincidir com as doses terapêuticas. As medições foram realizadas a temperaturas de (298,15 ± 0,01) K e (310,15 ± 0,01) K. Através da quantificação das variações dos volumes molares aparentes das espécies em solução, das alterações que ocorrem na viscosidade e da análise qualitativa e quantitativa dos coeficientes de difusão das diferentes espécies em solução, são propostos modelos que permitem estimar as constantes de associação respeitantes à complexação das ciclodextrinas e dos fármacos sob estudo, assim como avaliar a influência da temperatura e da composição iónica sobre a estabilidade da referida associação. Os dados obtidos neste estudo sugerem que a combinação de fármacos com ciclodextrinas poderá constituir um sistema de libertação controlada de fármaco interessante e que permitirá contribuir para uma melhor compreensão dos fatores que impulsionam ou limitam a interação entre os fármacos e esses transportadores.