Síntese de hidrogéis de base acrílica recorrendo a técnicas de polimerização radicalar viva. Potencial aplicação como fármacos poliméricos.

Abstract

ABSTRACT The main goal of this work was the synthesis of hydrogels by living radical polymerization for pharmaceutical applications, namely bile acid sequestrants. To accomplish that, the work was focused in the living radical polymerization use of different polymer backbones that could act as bile acids sequestrants. In addition, it was intended to studytheir properties and test their cross-linking ability in order to produce hydrogels that can substitute the current commercially available bile acid sequestrant agents, namely the Colesevelam. The first step of this work was focused on the synthesis of the poly(allylamine) hydrochloride, which is the polymer back bone of Colesevelam, –– by free radical polymerization. The methodology adopted was based on the procedures described in the patent of the commercial bile acid sequestrant. However, it was not possible to reproduce the results reported in the patent, since the final product obtained was an oil and not a powder form. In order to figure out the real procedure, different experimental conditions were studied, such as the increase of the reaction temperature and the addition of a different initiator with a smaller half-life than that indicated in the patent. In the case where only the initiator was changed, no modification of the polymer final form was observed. On the other hand, for the reaction at higher temperature (80 ºC) it was possible to obtainpolymer in powder form, as described in the patent. The cross-linking of the synthesized polymerswas tested by using epichlorohydrin, 1,4-butanediol diglycidyl ether and 1,2- ethanediol diglycidyl ether as cross-linking agents, as indicated in the patent. However, once again, it was not possible to reproduce the results reported. For this reason newexperiments were performed using higher amounts ofcrosslinking agents (975%), leading to the formation ofa hydrogel just in one of the studied formulations. Concerning the living radical polymerization, three different monomers (hydroxyethyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate and allylamine) were tested as candidates for the preparation of new bile acid sequestrants backbones. The catalytic system used was Fe(0)/CuBr2/Me6TREN, whichwas developed in the Department of Chemical Engineering of the University of Coimbra (DEQ-FCTUC). Due to the low polydispersityobtained for poly(hydroxyethyl methacrylate)and the fact that this polymeriswidely used biomedical applications because of its high biocompatibility, kinetic studies were carried out using different reaction conditions. For the systems studied it was possible to achieve good control over polymers molecular weight, in reaction at room temperature. The results obtained suggest that the catalytic system developed in DEQ-FCTUC is suitable for the controlled polymerization of water-soluble monomers that are good candidates for bile acid sequestrant polymers production.

RESUMO Este trabalho teve como tema principal a síntese de hidrogéis com base em técnicas de polimerização radicalar viva, para possíveis formulações de fármacos sequestradores de ácidos biliares. Assim, o objetivo deste trabalho focou-se na síntese por polimerização radicalar viva de polímeros que pudessem ser usados como sequestradores de ácidos biliares, estudar as propriedades dos polímeros resultantes e testar a sua reticulação para formulações de hidrogéis que substituam os atuais agentes sequestradores de ácidos biliares, nomeadamente o Colesevelam. A primeira etapa do trabalho centrou-se na síntese do polímero que está na base do Colesevelam, a polialilamina, por polimerização radicalar livre. A metodologia adoptada para este fim teve por base os procedimentos descritos na patente do Colesevelam. No entanto, não foi possível reproduzir os resultados da patente em termos de forma do polímero final, obtendo-se um óleo em vez de um produto em pó. Assim, foram estudadas algumas alternativas ao nível das condições operatórias, como o aumento de temperatura de reação e a adição de um iniciador com menor tempo de meia vida que o indicado na patente. No processo em que se simulou apenas a substituição do iniciador, não houve alterações na forma de obtenção do polímero final. No entanto, para a reação a elevada temperatura (80 ºC) verificou-se a obtenção de um polímero em pó, tal como descrito na patente do Colesevelam. Para todos polímeros produzidos testou-se a reticulação com epicloridrina, com éter diglicídico do 1,4-butanodiol e com éter diglicídico do 1,2-etanodiol tal como indica a patente mas, mais uma vez, não foi possível obter os mesmos resultados. Assim fizeram-se novos testes de reticulação para grandes quantidades de agente (975 %), obtendo-se um hidrogel apenas para uma das formulações. No que respeita à polimerização radicalar viva, utilizou-se o sistema catalítico Fe(0)/CuBr2/Me6TREN desenvolvido nos laboratórios do DEQ/FCTUC, na polimerização de três monómeros (o hidroxietil acrilato, o hidroxietilo metacrilato e a alilamina) como possíveis candidatos a substitutos do Colesevelam. Uma vez que se obtiveram baixas polidispersividades para o poli (hidroxietil metacrilato), e sendo este amplamente usado em aplicações biomédicas devido à sua alta biocompatibilidade, efetuou-se um estudo cinético da reação de polimerização usando diferentes condições de reação. Para os sistemas estudados obteve-se controlo sobre o crescimento das cadeias do polímero em reações ocorridas à temperatura ambiente. Os resultados obtidos sugerem que o sistema catalítico desenvolvido nos laboratórios DEQ/FCTUC é adequado à polimerização controlada de monómeros solúveis em água, conduzindo à síntese de polímeros a serem usados como sequestradores de ácidos biliares.