Iatrogenia de medicamentos biológicos indicados no tratamento da artrite reumatóide : análise de notificações espontâneas de suspeitas de reações adversas em Portugal

Abstract

Introdução Os medicamentos biológicos cujas indicações terapêuticas incluem o tratamento da artrite reumatoide (AR) tem sido associados a suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAM) graves, incluindo o desenvolvimento ou reativação de infeções graves, reações relacionadas com a infusão, doenças malignas, entre outras. Objetivos Os objetivos deste trabalho são: 1) identificar os medicamentos biológicos indicados no tratamento da AR autorizados em Portugal; 2) identificar a sua exposição populacional; 3) identificar e caracterizar as suspeitas de reações adversas a esses medicamentos; e 4) identificar a prevalência da iatrogenia notificada e comparar com a prevalência da iatrogenia descrita. Métodos O estudo incluiu as notificações espontâneas de suspeitas de RAM a medicamentos biológicos indicados no tratamento da AR enviadas ao Sistema Nacional de Farmacovigilância (SNF) entre janeiro de 2009 e dezembro de 2011, inclusive. O consumo de cada medicamento foi estimado em dose diária definida (DDD) por mil habitantes por dia (DDD/1000 habitantes/dia). A prevalência da iatrogenia notificada foi calculada como a razão entre o número de suspeitas de RAM notificadas a cada medicamento e a estimativa do número de doentes expostos a cada medicamento. A estimativa de prevalência notificada foi comparada com a prevalência descrita no RCM de cada medicamento. Resultados Identificaram-se 9 medicamentos biológicos com indicação terapêutica no tratamento da AR: abatacept, adalimumab, anacinra, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab e tocilizumab. O SNF recebeu 451 notificações espontâneas (NE) de suspeitas de RAM: 1, 98, 81, 8, 186, 71 e 6 ao abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab e tocilizumab, respetivamente. O anacinra e o certolizumab pegol não foram objeto de NE. As NE incluíam 3, 207, 199, 25, 586, 173 e 9 suspeitas de RAM ao abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab e tocilizumab, respetivamente. Das 1202 suspeitas de RAM aos medicamentos biológicos, 1082 (90,0%) foram graves. Mais de metade (56,1%) das suspeitas de RAM aos medicamentos biológicos esteve relacionada com “perturbações gerais e alterações no local de administração”, “infeções e infestações”, “afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos” e a “doenças respiratórias, torácicas e do mediastino”. “Reação associada a infusão intravenosa”, “dispneia” e “eritema” foram as três suspeitas de RAM mais frequentes. Entre 2009 e 2011, foram consumidos em Portugal 0,0045, 0,41, 0,55, 0,012, 0,91 e 00095 DDD/1000 habitantes/dia de abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab e tocilizumab, respetivamente. O anacinra e o certolizumab pegol não foram consumidos. A taxa de notificação de suspeitas de RAM foi 666,67, 504,88, 361,82, 2083,33, 643,96 e 9473,68 no caso do abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab e tocilizumab, respetivamente. A prevalência de iatrogenia notificada foi na maioria dos casos inferior à prevalência descrita nos RCM dos medicamentos biológicos. Conclusões A prevalência de notificação de suspeitas de RAM aos medicamentos biológicos indicados na AR foi inferior à esperada. A presumível existência de subnotificação de acontecimentos adversos sugere que a monitorização de segurança destes medicamentos pode não estar a ser adequada, tendo em conta o estatuto legal de receita médica restrita dos medicamentos biológicos.

Introduction The biologics available for treatment of rheumatoid arthritis (RA) have been associated to suspected serious adverse drug reactions (ADRs), including the development or reactivation of severe infections, infusion-related reactions, malignancies, and others. Aims The aims of this study are: 1) to identify the biologics which are approved in Portugal for treatment of RA; 2) to estimate the Portuguese exposition to those biologics; 3) to identify and to characterize the suspected ADRs reported for these biologics; 4) to compare the prevalence of the spontaneously reported suspected ADRs with the prevalence described of those reactions in the summary of the product characteristics (SPC) of the biologics. Methods The study included spontaneous reports (SR) of suspected ADRs associated with biologics available for treatment of RA received by the Portuguese Pharmacovigilance System (PPS) between January 2009 and December 2011. Data on consumption of biologics were expressed as daily defined dose per thousand inhabitants per day (DDD/1000 inhabitants/day). The prevalence of the spontaneously reported suspected ADRs was calculated as the ratio between the number of suspected ADRs and the number of patients treated with each biologic. The prevalence of reported suspected ADRs was compared with the prevalence described in the SPC of each biologic. Results Nine biologics are approved for treatment of RA: abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab and tocilizumab. The PPS received 451 SR of suspected ADRs: 1 for abatacept, 98 for adalimumab, none for anakinra and certolizumab pegol, 81 for etanercept, 8 for golimumab, 186 for infliximab, 71 for rituximab and 6 for tocilizumab. Those SR included 3, 207, 199, 25, 586, 173 and 9 suspected ADRs for abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab e tocilizumab, respectively. Of the 1202 suspected ADRs associated with biologics, 1082 (90.0%) were serious. Over half (56.1%) of the suspected ADRs reported for biologics were ‘general disorders and administration site conditions’, ‘infections and infestations’, ‘skin and subcutaneous tissue disorders’, and ‘respiratory, thoracic and mediastinal disorders’. ‘Infusion related reaction’, ‘dyspnea’ and ‘erythema’ were the suspected ADRs more commonly reported. Between 2009 and 2011, the consumption of biologics in Portugal was 0.0045, 0.41, 0.55, 0.012, 0.91 and 00095 DDD/1000 inhabitants/day of abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab e tocilizumab, respectively. The reporting rate of suspected ADRs was 666.67, 504.88, 361.82, 2083.33, 643.96 e 9473.68 for abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab e tocilizumab, respectively. In most cases, the prevalence of the reported suspected ADRs was inferior to the prevalence described in the SPC of each biologic. Conclusions The prevalence of spontaneously reported ADRs for biologics available for treatment of RA was inferior to the prevalence expected. The supposed existence of underreporting of adverse events suggests that the safety monitoring of these biologics may not be adequate, taking into account the legal status of restricted prescription of these biologics.