Synthetic Studies of Nitrogen-Containing Heterocycles under Microwave Irradiation

Abstract

The central goal of the work presented in this doctoral dissertation was the application of microwave irradiation to the development of efficient, straightforward and reproducible synthetic methods of various interesting and broadly recognised nitrogen-containing heterocycles. Their reactivity under microwave heating conditions, particularly in oxidation processes, was also studied, inexpensive, undemanding and environment-friendly synthetic strategies being employed whenever possible.

The illustrious Paal-Knorr synthesis of pyrroles was revised, some 2,5-dimethyl-1H-pyrroles and bis-2,5-dimethyl-1H-pyrroles being readily prepared with high reaction yields through a solventless and microwave-activated procedure. A small compound library of 3,5-diaryl-2-methyl-1H-pyrroles, incorporating both electron-donating and electron-withdrawing scaffolds, was also synthesised under microwave irradiation using a solid-supported and multicomponent approach, albeit with low isolated yields. A few of these multisubstituted heterocycles were selected and further studied, some of their spectroscopic and photophysical properties being determined. The chalcone precursors required for their synthesis were prepared with high yields through the classic Claisen-Schmidt reaction.

A series of meso-substituted porphyrins was prepared through a microwave-activated one-pot methodology, the yields being usually higher than the ones achieved through the related conventional heating method or via our former microwave-assisted approach. The same protocol was also applied to the preparation of some novel unsymmetrical meso-tetraarylporphyrins. A two-step synthesis of porphyrins, in which microwave-activation was applied in the second reaction step and the low-budget and user-friendly activated manganese dioxide was used as oxidant, was also examined, low to moderate reaction yields being achieved. The di-imide-promoted reduction of porphyrins to their hydroporphyrin analogues was investigated under microwave irradiation. The bacteriochlorins were easily obtained with high yields, although contaminated with up to 35% of the corresponding chlorins. Selective dehydrogenation of the bacteriochlorin derivatives was accomplished under microwave heating using activated manganese dioxide, the respective chlorins being isolated with good yields, albeit contaminated with 10 to 35% of the corresponding porphyrins.

Several Hantzsch 1,4-dihydropyridines were effortlessly prepared via a multicomponent and solvent-free strategy under microwave activation, moderate to good reaction yields being obtained without the requirement of any chromatographic isolation procedure. Some Hantzsch pyridines were also rapidly synthesised through the microwave-assisted oxidative aromatisation of the corresponding 1,4-dihydropyridine analogues, either under heterogeneous reaction conditions using activated manganese dioxide or by means of a homogeneous methodology utilising potassium peroxydisulphate. An unforeseen oxidative dearylation process was observed in a few cases when activated manganese dioxide was employed, although further studies are necessary in order to elucidate the reaction mechanisms involved.

A compound library of Biginelli 3,4-dihydropyrimidines was synthesised under microwave heating conditions, good reaction yields and high purity being generally obtained, without the requirement of chromatographic purification techniques. The same approach was also applied to the multicomponent synthesis of some Biginelli bis-3,4-dihydropyrimidines. A two-pot two-step method, in which microwave irradiation was used at the second reaction stage, provided a series of interesting 4,6-diaryl-3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thiones. Again, no chromatographic separation procedure was needed for the isolation of the target products with high yields. Some of these Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidines were selected and their in vitro cytotoxic activity was studied against a few human cancer cell lines. In general, all compounds tested were more active against MCF7 breast cancer cells, the brominated derivatives being the most active molecules. Various pyrimidin-2(1H)-ones, bearing both electron-withdrawing and electron-donating functionalities, were synthesised through the microwave-assisted oxidation of the related 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones. Among the various oxidising agents employed, potassium peroxydisulphate was established as the only effective one under the reaction conditions studied. However, application of this oxidant to the dehydrogenation of 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thiones was unsuccessful. Oxone and hydrogen peroxide were also tested as oxidants, but either failed completely or furnished unpredicted or unidentified by-products. The best outcome was obtained using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, although further work is required in order to effectively accomplish this extremely difficult synthetic enterprise.

O principal objectivo do trabalho apresentado nesta dissertação doutoral foi a aplicação de irradiação de microondas ao desenvolvimento de métodos sintéticos simples, eficientes e reproduzíveis de vários heterociclos nitrogenados interessantes e largamente conhecidos. A sua reactividade sob aquecimento por microondas, particularmente em processos oxidativos, também foi estudada, tendo sido empregues sempre que possível estratégias sintéticas práticas, pouco dispendiosas e ambientalmente sustentáveis. A célebre síntese de pirróis de Paal-Knorr foi revista, tendo sido preparados alguns 2,5-dimetil-1H-pirróis e bis-2,5-dimetil-1H-pirróis com rendimentos elevados através de um procedimento sem solvente e activado por microondas. Uma biblioteca de compostos de 3,5-diaril-2-metil-1H-pirróis, incorporando funcionalidades doadoras e atractoras de electrões, foi também sintetizada sob irradiação de microondas usando uma abordagem multicomponente em suporte sólido, embora com baixos rendimentos. Alguns destes heterociclos multisubstituídos foram selecionados, tendo sido determinadas algumas das suas propriedades espectroscópicas e fotofísicas. As chalconas precursoras requeridas para a sua síntese foram preparadas com bons rendimentos através da clássica reacção de Claisen-Schmidt. Uma série de porfirinas meso-substituídas foi sintetizada através de uma metodologia one-pot activada por microondas, sendo os rendimentos geralmente mais altos do que os obtidos através do método de aquecimento convencional relacionado ou via a nossa anterior abordagem assistida por microondas. O mesmo protocolo foi também aplicado à preparação de algumas meso-tetraarilporfirinas assimétricas. Uma síntese bietápica de porfirinas, em que activação por microondas foi aplicada no segundo passo reaccional e dióxido de manganésio activado foi utilizado como agente oxidante, também foi examinada, tendo sido obtidos rendimentos baixos a moderados. A redução de porfirinas a hidroporfirinas promovida por di-imida foi investigada sob microondas. As bacteriolorinas foram facilmente obtidas com rendimentos elevados, embora contaminadas com até 35% das clorinas correspondentes. A desidrogenação selectiva das bacterioclorinas foi conseguida sob aquecimento de microondas usando dióxido de manganésio activado, tendo as respectivas clorinas sido isoladas com bons rendimentos, apesar de contaminadas com 10 a 25% das respectivas porfirinas. Diversas 1,4-dihidropiridinas de Hantzsch foram preparadas via uma estratégia multicomponente e sem solvente sob microondas, tendo sido obtidos rendimentos moderados a bons sem a necessidade de qualquer procedimento cromatográfico de isolamento. Algumas piridinas de Hantzsch foram também rapidamente sintetizadas através da aromatização oxidativa assistida por microondas das respectivas 1,4-dihidropiridinas, sob condições heterogéneas usando dióxido de manganésio activado ou através de uma metodologia homogénea utilizando peroxidisulfato de potássio. Um inesperado processo de desarilação oxidativa foi observado em alguns casos quando dióxido de manganésio activado foi empregue, embora mais estudos sejam necessários para elucidar os mecanismos reaccionais envolvidos. Uma biblioteca de compostos de 3,4-dihidropirimidinas de Biginelli foi sintetizada sob microondas, tendo sido obtidos genericamente bons rendimentos e elevada pureza, sem recorrer a técnicas de purificação cromatográfica. A mesma abordagem foi também aplicada à síntese muticomponente de algumas bis-3,4-dihidropirimidinas de Biginelli. Um método bietápico two-pot, em que irradiação de microondas foi usada na segunda etapa reaccional, providenciou uma série de 4,6-diaril-3,4-dihidropirimidina-2(1H)-tionas. Novamente, nenhum procedimento cromatográfico de separação foi necessário para o isolamento dos produtos alvo com rendimentos elevados. Algumas destas 3,4-dihidropirimidinas de tipo-Biginelli foram seleccionadas e a sua actividade citotóxica in vitro foi avaliada contra algumas linhas celulares de cancros humanos. Em geral, todos os compostos foram mais activos contra células do cancro da mama MCF7, tendo os derivados bromadas sido as moléculas mais activas. Várias pirimidin-2(1H)-onas, contendo grupos funcionais atractores e doadores de electrões, foram sintetizadas através da oxidação assistida por microondas das respectivas 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas. Entre os vários oxidantes empregues, o peroxidisulfato de potássio provou ser o único eficiente sob as condições reaccionais estudadas. Contudo, a aplicação deste oxidante à desidrogenação de 3,4-dihidropirimidina-2(1H)-tionas não foi bem sucedida. Oxone e peróxido de hidrogénio foram também testados como oxidantes, mas falharam completamente ou conduziram a produtos secundários imprevistos ou não identificados. O melhor resultado foi obtido usando 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, embora mais estudos sejam requeridos de forma a superar eficazmente esta tarefa sintética extremamente difícil.