Evaluation of a Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor as a Microvascular Protector in Diabetes

Abstract

À perturbação metabólica provocada pela incapacidade ou pela diminuição da capacidade de produção de insulina no pâncreas, designamos comummente por Diabetes. Esta patologia de aparente simples definição, é de facto um processo bastante complexo e de difícil controlo, será talvez por tal facto que actualmente a apelidamos de “Epidemia do Mundo Moderno”. Não obstante à medida que esta patologia progride e se adensa a severidade da sintomatologia associada aumenta proporcionalmente, estando inerente um maior risco de complicações quer microvasculares, tais como retinopatia, nefropatia, neuropatia como macrovasculares. Consequentemente, as diabetes induzem alterações fisiológicas e metabólicas na retina nas quais a inflamação parece desempenhar um importante papel, em particular no desenvolvimento da retinopatia diabética. Neste contexto o presente estudo pretendeu aferir a putativa capacidade de um antidiabético, inibidor da DPP-IV, – Sitagliptina – de aliviar ou mesmo reverter esta sintomatologia microvascular. Posto isto, células endoteliais da retina de bovino - BREC – foram em concomitância tratadas durante 6 horas com duas concentrações de uma citocina pró-inflamatória – TNF – e de Sitagliptina, respectivamente, 5 ng/ml e 10 ng/ml ou 100 nM e 100 μM. Seguidamente, a formação de estruturas semelhantes a tubos, migração e proliferação de células endoteliais foram avaliadas, tendo tais funções sido preservadas ou, quando diminuídas devido ao TNF, reestabelecidas pela Sitagliptina. Em suma, resultados preliminares obtidos sugerem que a Sitagliptina exerce efeitos citoprotectores na microvasculatura da retina, quando instalada uma condição inflamatória, o que é indicativo dos benefícios anti-inflamatórios deste inibidor da DPP-IV na retina. No entanto, estudos adicionais são necessários tanto para confirmar estes resultados como para entender melhor os adjacentes mecanismos celulares e moleculares envolvidos neste efeito protector mediado pela Sitagliptina. Por conseguinte, tais dados podem contribuir para o desenvolvimento de novas e mais eficazes estratégias terapêuticas dirigidas para a prevenção ou centradas na minimização dos efeitos nefastos induzidos pela hiperglicemia crónica na microvasculatura da retina. Assim, um conhecimento mais aprofundado e detalhado destes inibidores da DPP-IV irão contribuir para um prognóstico mais aferido e eficaz e quiçá a almejada cura completa da Diabetes.

Diabetes is essentially a metabolic disruption caused either by the inability or by the decrease in pancreas insulin’s production capacity. On the other hand this apparently, in-a-few-words simple definition is in fact a process that could be as complex as hard to control. More importantly, it might be considered as the “Modern World Epidemic” becoming more severe as it extends and progresses. Thus the association between intensity and the overall duration of hyperglycemia periods increases the risk of microvascular complications such as, retinopathy, nephropathy, neuropathy and macrovascular ones. More so, Diabetes induces metabolic and physiological abnormalities in the retina in which inflammation seems to play a major role particularly in the development of diabetic retinopathy. In this context, the aim of this study was to verify if an antidiabetic DPP-IV inhibitor, Sitagliptin, could alleviate some of these symptoms. Therefore bovine retinal endothelial cells – BREC - where co-treated with two concentrations of an inflammatory cytokine TNF and Sitagliptin, respectively 5 ng/ml and 10 ng/ml or 100 nM and 100 μM for 6 hours. EC tube-like structures formation, migration and proliferation abilities seem as a result to be conserved by Sitagliptin and when impaired due to TNF reestablished by the first. In conclusion preliminary results obtained suggest that Sitagliptin exerts cytoprotective effects to the microvasculature of the retina, when an inflammatory condition is settled. What indicates that this DPP-IV inhibitor can have anti-inflammatory benefits to the retina. However additional studies are mandatory to both confirm these results and to further understand the underlined molecular and cellular mechanisms involved in this Sitagliptin-mediated-protective-action. This may contribute to the development of new and more effective therapeutic strategies directed to the prevention or focused in the minimization of the damaging-hyperglycemia-induced effects in the retina’s microvasculature. Nevertheless obtaining clear information about these mechanisms could contribute to an elevated knowledge, thorough diagnosis and in general putative cure for diabetes.