Estudo de concentrações séricas de ácido valpróico, de carbamazepina e de fenitoína em pediatria: caracterização do perfil cinético da fenitoína

Abstract

A população pediátrica apresenta características farmacocinéticas distintas da população adulta, o mesmo acontecendo entre as várias sub-populações pediátricas. Estas especificidades exigem a conceção de regimes farmacoterapêuticos adequados, não só à doença, mas também ao escalão etário a tratar. Os distúrbios epiléticos característicos da idade pediátrica englobam uma variedade de epilepsias e síndromes epiléticas específicas que exigem tratamento antiepilético próprio. A fenitoína (FNT) é um antiepilético (AE) usado há quase um século, que apesar do aparecimento de novos AE, das características desfavoráveis do seu perfil cinético, do potencial para interações e dos efeitos secundários que lhe estão associados, continua a ter um lugar preponderante no tratamento dos doentes em idade pediátrica, principalmente, no estado de mal epilético e na profilaxia das crises após lesão cerebral. A monitorização terapêutica de AE e, particularmente, de FNT tem demonstrado ser uma abordagem que permite não só otimizar a eficácia terapêutica e minimizar a ocorrência de efeitos adversos como também melhorar o conhecimento do perfil cinético da FNT numa população tão específica como é a população pediátrica. Este estudo teve como objetivos primários: (1) a avaliação das concentrações séricas de ácido valpróico (AV), de carbamazepina (CBZ) e de fenitoína (FNT), provenientes de doentes em idade pediátrica, recorrendo à sua classificação por níveis, de acordo com o intervalo de referência estabelecido para cada um dos fármacos; e (2) a realização de um estudo farmacocinético populacional com vista à caracterização do perfil cinético da FNT em pediatria, compreendendo (2a) a determinação dos parâmetros cinéticos individuais da FNT e o estudo da influência da idade nos parâmetros obtidos e (2b) a validação dos parâmetros farmacocinéticos médios, através da avaliação da sua capacidade preditiva, quando aplicada a novos regimes posológicos. O primeiro objetivo foi efetuado recorrendo a 1971 concentrações séricas dos AE em estudo: AV (70,7%), de CBZ (8,7%) e de FNT (20,6%), resultantes dos doseamentos efetuados no Hospital Pediátrico de Coimbra (HPC) entre 1 de Janeiro de 2008 e 31 de Dezembro de 2012; o segundo objetivo foi desenvolvido com dados provenientes de 40 doentes internados no HPC no mesmo período. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados através da aplicação informática PKS (Abbottbase Pharmacokinetics Systems) e a análise dos dados efetuada através do programa estatístico Statistical Package for the Social Science (SPSS) versão 20. A FNT demonstrou ser o fármaco com a menor percentagem (37,7%) de concentrações dentro do respetivo intervalo de referência e, por conseguinte, o fármaco com maior número de concentrações que poderão estar associadas a inefetividade ou a toxicidade. Verificou-se também que a percentagem de concentrações de FNT dentro do intervalo de referência tem tendência para diminuir com o aumento da idade dos doentes. Relativamente ao comportamento cinético da FNT, os valores médios do volume de distribuição (Vd) obtidos foram de 0,913±0,413 L/kg para as crianças e de 0,778±0,455 L/kg para os adolescentes. Os valores encontrados para a constante de Michaelis-Menten (Km) foram de 6,709±3,906 mg/L nas crianças e de 6,488±3,285 mg/L nos adolescentes; e para a capacidade metabólica máxima (Vmax), 7,885±2,780 mg/kg/dia e 6,369±2,449 mg/kg/dia, respetivamente para as crianças e para os adolescentes. Apesar de não ter sido encontrada uma correlação entre o valor dos parâmetros cinéticos da FNT e a idade, verificou-se, embora sem significado estatístico, uma diferença de mais de 1 mg/kg/dia no valor médio da Vmax entre crianças e adolescentes. Adicionalmente, foi detetada uma elevada variabilidade inter-individual em todos os parâmetros cinéticos avaliados. A avaliação da capacidade preditiva dos parâmetros cinéticos da FNT obtidos demonstrou que o conjunto de parâmetros obtido não é exato nem preciso na previsão de concentrações de FNT a priori, sem informação do doente. Existem elevadas percentagens de concentrações de AV, de CBZ e sobretudo de FNT, fora dos limites de referência estabelecidos. Os parâmetros cinéticos da FNT obtidos apresentam uma elevada variabilidade, razão pela qual a extrapolação dos resultados obtidos requer precaução acrescida quando utilizada na conceção de regimes posológicos em doentes com caraterísticas semelhantes. Estes dados indicam claramente que existe uma efetiva dificuldade no uso da FNT na prática clínica e reforçam o postulado na literatura acerca da necessidade de monitorização terapêutica das concentrações séricas de AV e CBZ, e, principalmente, das concentrações séricas de FNT, de modo a que, se obtenham as concentrações séricas necessárias à obtenção do efeito farmacológico pretendido.

The pediatric population presents distinct pharmacokinetic characteristics from the adult population with differences highlighted even between pediatric subpopulations. These specificities require appropriate drawing of pharmacotherapeutic regimens in relation to the disease, but also, to the age of the treated group. The epileptic disorders in pediatric ages, encompasses a variety of epilepsies and epileptic syndromes that require specific antiepileptic treatment. Phenytoin (PHT) is an antiepileptic drug (AE) used almost a century ago, that despite the emergence of new AE, unfavorable characteristics of its kinetic profile, and the potential for interactions and side effects, ensure a prominent place in the treatment of pediatric patients, mainly in the status epilepticus and seizure prophylaxis after brain injury. Therapeutic drug monitoring of AE, particularly PHT, has been shown to be a useful tool to the optimization of the therapeutic efficacy and minimize adverse effects, but also, to improve the knowledge of the kinetic profile of PHT in a specific population such as the pediatric population. This study had two main objectives: (1) the evaluation of the serum concentrations of valproic acid (VA), carbamazepine (CBZ) and phenytoin (PHT) from pediatric patients, according to the reference range established for each drug; (2) the characterization of the pharmacokinetic profile of PHT in pediatric inpatients, comprising (2a) the determination of the individual pharmacokinetic parameters of PHT and the study of the influence of age on the obtained parameters and (2b) the validation of average pharmacokinetic parameters by assessing its predictive capacity when applied to new regimens. The first goal was achieved by using 1971 serum concentrations of AE: VA (70,7%), CBZ (8,7%) and PHT (20,6%), from determinations carried out in the Pediatric Hospital of Coimbra (PHC) from January 1, 2008 to December 31, 2012; the second goal was performed with data from 40 inpatients admitted to HPC in the same period. PKS (Abbottbase Pharmacokinetics Systems) software was used to estimate pharmacokinetic parameters were and statistical analysis was performed by using Statistical Package for the Social Science (SPSS) 20 software. PHT proved to be the drug with the lowest percentage (37,7%) levels within the respective reference range, and therefore the drug for which the greater number of concentrations may be associated with ineffectiveness or toxicity. It was also found that the percentage of PHT concentrations within the normal range tends to decrease with the increasing age of the patients. The kinetic parameters of PHT obtained are the following: the volume of distribution (Vd) were 0,913±0,413 L/kg for children and 0,778±0,455 L/kg for adolescents. The Michaelis-Menten constant (Km) were 6,709 ± 3,906 mg/L in children and 6,488±3,285 mg/L in adolescents; and the maximum metabolic rate (Vmax) of 7,885±2,780 mg/kg/day and 6,369±2.449 mg/kg/day, respectively for children and adolescents. Although no correlation between the value of the kinetic parameters of PHT and age was found, a difference of more than 1 mg/kg/day in the mean value of Vmax was detected between children and adolescents. Nevertheless this difference was not statistically significant. In addition, high inter-individual variability was observed in all kinetic parameters. The evaluation of the predictive performance of the kinetic parameters of PHT obtained showed that the set of parameters obtained is not accurate or precise in predicting a priori concentrations of PHT, without patient information. An high percentage of VA and CBZ concentrations, and especially of PHT, were found outside the established reference limits. The kinetics parameters of PHT obtained showed an high variability, for that reason, the extrapolation of the results requires increased caution when used in designing dosage regimens for patients with similar characteristics. These data clearly indicate that there is an effective difficulty in the use of PHT in clinical practice and reinforce the postulated in the literature about the need for therapeutic drug monitoring of serum concentrations of VA and CBZ, and especially of serum concentrations PHT, in order to, obtained the serum concentrations necessary to achieve the desired pharmacological effect.