Clinical assessment of rod-cone dystrophy patients carrying rhodopsin mutations

Abstract

Rod-cone dystrophies (RCD) are a heterogeneous group of genetic retinal disorders characterized by the progressive loss of rod and cone photoreceptors, leading in most cases to severe visual impairment. It is one of the most common inherited diseases of the retina with a unique set of clinical characteristics that make it a complex disease associated to distinct inheritance patterns. Mutations in the rhodopsin gene (RHO) are suggested to be the most common cause of autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP); nevertheless, the prevalence of RHO mutations in the Portuguese population has not been established. In this study, direct cycle sequencing was used to analyze all five coding exons and adjacent intronic regions of the RHO gene in 48 Portuguese probands with different forms of non X-linked RP (XLRP). Two novel RHO missense mutations were identified in 2 of the 48 unrelated tested probands; the c.180 T>C transition (exon 1) leading to a p.Y60H substitution, identified in patient AAV, is located at the cytoplasmic end of the first transmembrane domain, whereas the c.207 C>T transition (exon1) leading to a p.R69C substitution, identified in patient MBC, is located in the first intra-cytoplasmic loop. Both mutation replace important amino acid residues that interfere with protein folding (class II mutations). The mutation frequency of this Portuguese sample is 4,16% (2/48) which is not concordant with earlier studies in other Caucasian populations. This is probably due to the geographic isolation for many centuries and high consanguineous rates in our population. Complete clinical assessment disclosed typical autosomal dominant cases but with early-onset of symptoms, which might be related to the position and function of the 6 amino acid replaced in the protein. Differences related to rhythms of progression of the disease could be explained by differences in the genetic background or environmental factors

A distrofia de bastonetes e cones é um grupo heterogéneo de doenças genéticas da retina que são caracterizadas pela perda progressiva dos fotoreceptores, geralmente provocando graves perturbações da visão. É uma das doenças hereditárias da retina mais frequentes com um conjunto único de características clínicas que a tornam uma doença complexa associada a diferentes padrões de hereditariedade. As mutações no gene da rhodopsina (RHO) são, provavelmente, a causa mais frequente de Retinopatia Pigmentada autossómica dominante, contudo, a prevalência na população Portuguesa não está estabelecida. Neste estudo, utilizamos a sequenciação directa para analizar os cinco exões e regiões intrónicas adjacentes do gene da rodopsina (RHO) em 48 probandos portugueses com diferentes formas de RP não ligadas ao cromossoma X. Identificámos duas novas mutações missense no gene da rodopsina em 2 dos 48 probandos testados; a transição c.180 T>C (exão 1) que provoca uma substituição p.Y60H, identificada no paciente AAV, está localizada na extremidade citoplasmática do primeiro domínio transmembranar; enquanto, a transição c.207 C>T (exão1) que provoca uma substituição p.R69C, identificada no paciente MBC, está localizada na primeira loop intra-citoplasmática. Ambas as mutações provocam a substituição de aminoácidos importantes que interferem com a estrutura terciária da proteína (mutações de classe II). 7 A prevalência de mutações na amostra de Portugueses é 4,16% (2/48), sendo inferior a estudos anteriores em populações caucasianas. Isto, provavelmente, é devido ao isolamento geográfico durante vários séculos e a uma alta taxa de consanguinidade na nossa população. A avaliação clínica completa revelou casos típicos de retinopatia pigmentada autossómica dominante, contudo com um início precoce dos sintomas, o que pode estar ligado à posição e função dos aminoácidos substituídos na proteína. As diferenças relacionadas com o ritmo de progressão da doença podem ser explicadas por diferenças no background e factores ambientais.