Tiazolidinas: da catálise enantiosseletiva à dinâmica molecular

Abstract

As tiazolidinas, compostos heterocíclicos de 5 membros com as funções amina e tioéter, são espécies multifacetadas, com aplicações importantes nas mais diversas áreas. Ao longo do tempo, o seu estudo como ligandos quirais em reações de catálise enantiosseletiva tem sido abordado, sendo também destacado o seu emprego na área da saúde, devido às propriedades farmacológicas interessantes inerentes à presença do núcleo tiazolidínico. O trabalho que deu origem a esta dissertação tirou partido da versatilidade desta classe de compostos, tendo como objetivo geral a análise da forma como afeta sistemas catalíticos e biológicos específicos. A nível catalítico, existia interesse em sintetizar vários tipos de compostos quirais de base tiazolidina, com diferentes modificações, e avaliar o seu desempenho como ligandos na alquilação enantiosseletiva de aldeídos com dietilzinco. Também fazia parte dos objetivos a análise computacional dos sistemas de alquilação, de modo a comprovar resultados obtidos experimentalmente e, assim, desenvolver um método adequado à previsão dos resultados. Adicionalmente, o estudo da interação entre algumas das tiazolidinas sintetizadas e membranas modelo permitiu avaliar o seu potencial para atravessar membranas lipídicas e exercer o efeito pretendido a nível farmacológico. Numa primeira parte da dissertação, encontram-se descritos procedimentos de síntese de tiazolidinas quirais através da condensação de compostos carbonílicos, aldeídos ou cetonas, com compostos de origem natural, a D-penicilamina e a L-cisteína, tirando partido da sua quiralidade. Foi sintetizada uma série de tiazolidinas derivadas da D-penicilamina, esterificadas na posição 4 do anel e com diferente substituição no carbono 2. Duas destas foram reduzidas aos respetivos derivados 4- hidroximetilados, no sentido de avaliar o efeito da presença deste grupo em reações de alquilação enantiosseletiva. Com as tiazolidinas derivadas da L-cisteína, várias abordagens foram desenvolvidas com o intuito de sintetizar estruturas bistiazolidínicas, na forma de ureias, o que foi conseguido através do rearranjo de Curtius. Foram ainda sintetizadas pelo mesmo processo duas ureias não simétricas derivadas de uma tiazolidina e dos dois enantiómeros da 1-feniletilamina. A L-cisteína foi também usada como precursor do hidrocloreto do ácido (R)-2,2-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxílico, composto de partida Resumo XXIV numa sequência sintética que visava a transformação do grupo éster do anel tiazolidínico na posição 4 no grupo carboxialdeído e a sua posterior reação com aminas de natureza vária para formar iminas. As tiazolidinas sintetizadas foram utilizadas como ligandos quirais na alquilação enantiosseletiva do benzaldeído, onde foi verificada uma grande eficiência dos derivados esterificados da D-penicilamina, tendo-se obtido o (R)-1-fenil-propan-1-ol com excelentes conversões e excessos enantioméricos, ee, até 95%. A estrutura rígida e volumosa dos substituintes na posição 2 destas tiazolidinas verificou-se estar associada à obtenção de melhores resultados. As reações de alquilação conduzidas a temperaturas mais baixas, de 0 ºC e -10 ºC, revelaram que a 0 ºC existe um melhor compromisso entre boas conversões e elevados ee. Substratos alifáticos e heteroaromáticos foram também testados nesta reação. A sua alquilação enantiosseletiva promovida pela (S)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxilato de metilo conduziu a bons resultados, com o octanal a revelar-se o melhor substrato pela obtenção do enantiómero (S) do produto alquilado com 80% de ee. As ureias derivadas da L-cisteína não demonstraram ser muito eficientes como ligandos na reação de alquilação enantiosseletiva do benzaldeído, tendo-se obtido conversões moderadas a altas e ee até 24%. Relativamente à alquilação enantiosseletiva do benzaldeído, os cálculos computacionais corroboraram os resultados obtidos experimentalmente no caso em que a (S)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina- 4-carboxilato de metilo foi utilizada como ligando nesta reação. Adicionalmente, foram ainda encontradas evidências de uma possível intervenção do átomo de enxofre tiazolidínico no processo de coordenação com o zinco para formar a espécie cataliticamente ativa, o que, até agora, nunca tinha sido referido na literatura. Por último, foram selecionados alguns dos compostos sintetizados, com diferenças estruturais entre si, e o efeito da sua presença em água (modelo SPC) e na bicamada fosfolipídica (modelo DPPC) foi estudado através de simulações de Dinâmica Molecular. A maioria das estruturas estudadas não pareceu afetar de forma marcada a bicamada. Foram verificadas as localizações preferenciais dos compostos carregados na proximidade das extremidades hidrofílicas da membrana modelo testada e dos compostos mais apolares perto das cadeias hidrofóbicas. Vários níveis de perturbação/organização e rigidez/fluidez da bicamada foram também averiguados. Na globalidade, foi possível identificar o hidrocloreto do ácido (R)-2,2-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxílico e a (S)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxilato de metilo como as duas tiazolidinas que mais afetaram a membrana modelo, o que, a par com a sua relativa estabilidade em meio aquoso e valor de coeficiente de partição octanol/água, as torna detentoras de propriedades farmacológicas interessantes e bons pontos de partida para estudos biológicos.