Acute methamphetamine exposure induces long-lasting depressive-like behaviour in mice

Abstract

O consumo de metanfetamina (META) conduz a deficits cognitivos e alterações de humor, incluindo sintomas depressivos. A administração de uma única dose elevada de META em roedores reproduz a disfunção monoaminérgica observada em dependentes de META.. Contudo, ainda não se sabe se um regime neurotóxico de META é capaz de induzir um comportamento depressivo em murganhos. Neste trabalho, propomo-nos avaliar o comportamento depressivo em murganhos após uma única dose elevada de META. Murganhos adultos C57BL/6 (3-4 meses de idade) foram injetados com META (30 mg/kg, i.p.) e o seu comportamento depressivo foi avaliado até aos 49 dias após a administração pelo teste da suspensão pela cauda (TST). As alterações comportamentais relacionadas com o estriado, incluindo a função motora e a memória de procedimento, foram também avaliadas pelos testes do poste vertical (PT) e do labirinto aquático de Morris (MWM, versão da plataforma visível), respetivamente. As alterações na homeostasia das monoaminas no córtex frontal e no estriado, assim como os níveis de proteína glial fibrilar ácida (GFAP), foram avaliados através de HPLC-ED e western-blotting. Todos os valores foram expressos pela média ± SEM e a análise estatística foi realizada com recurso ao teste t-student ou à ANOVA seguida de um teste de comparação múltipla de Newman-Keuls. Esta dose única e elevada de META provocou uma hipertermia aguda com pico à 1h após a sua injeção. A META aumentou significativamente o tempo de imobilidade no TST aos 3, 8 e 49 dias após o tratamento com este psicoestimulante. Por outro lado, não foram observadas alterações na função motora no PT, 3 e 8 dias após a injecção com META. Além disso, a META não prejudicou a aprendizagem nem a memória de procedimento durante os quatro dias de teste na versão da plataforma visível do MWM (1-4 dias após adminstração com META). A velocidade de natação também não foi alterada nos murganhos injectados com META, reforçando a ausência de deficits motores. Relativamente aos parâmetros neuroquímicos, foi observada uma depleção acentuada de dopamina (30%) e de tirosina hidroxilase (40%) no córtex frontal e no estriado dos murganhos injetados com META, aos 3 e 49 dias após a sua administração. A META também induziu uma depleção de 5-HT no cortex frontal aos 3 dias após a injecção, que persistiu até aos 49 dias. Adicionalmente, a intensa astrogliose observada aos 3 dias vem confirmar que estamos na presença de um modelo neurotóxico. Os nossos resultados evidenciam, pela primeira vez, que uma administração aguda de META induz um comportamento depressivo a longo prazo em murganhos acompanhado por persistentes alterações monoaminérgicas. Este modelo experimental de comportamento depressivo a longo prazo é relevante para desvendar o substrato neurobiológico subjacente aos sintomas depressivos observados nos dependentes de META.

Methamphetamine (METH) abuse leads to cognitive and mood abnormalities including depressive symptoms. A single high dose of METH administration to rodents models the monoaminergic dysfunction seen in METH addicts. However, whether this neurotoxic METH regimen induces a depressive-like behaviour remains unknown. Herein, we aimed to assess the depressive-like behaviour in mice following a single-high dose of METH. Adult C57BL/6 mice (3-4 month-old) were injected with METH (30 mg/kg, i.p.) and their depressive-like responses were evaluated up to 49 days post-injection in the tail-suspension test (TST). Striatal-related behavioural alterations including motor function and procedural memory were also assessed by pole-test (PT) and Morris water maze (MWM, cued version), respectively. Frontal cortical and striatal changes in monoamine homeostasis as well as glial fibrillary acidic protein (GFAP) levels were evaluated by HPLC-ED and western-blotting. All values were expressed as means ± SEM and statistical analysis were performed by Student’s t test or by ANOVA followed by Newman–Keuls multiple comparison test. This 2 single high METH dose caused an acute hyperthermia peaking at 1 h. METH increased significantly the immobility time in the TST at 3, 8 and 49 days post-treatment. In contrast, METH did not disrupt the motor function as evaluated in the PT at 3 and 8 days post-treatment. Additionally, METH did not impair the procedural learning and memory over the four testing days in the cued version of the MWM (1-4 days post-treatment). Moreover, swimming speed was not changed in METH treated mice, reinforcing the absence of motor impairments. Concerning the neurochemistry parameters, a marked depletion of dopamine (30%) and tyrosine hydroxylase (40%) were observed in frontal cortex and striatum of METH-injected mice at 3 and 49 days post-treatment. At 3 days post-treatment, METH also induced a depletion of 5-HT in frontal cortex that persisted up to 49 days. Moreover, a robust astrogliosis observed in the striatum at 3 days lends additional credence to this neurotoxic model. Our results provide new evidence that an acute administration of METH induces a long-lasting depressive-like behaviour underlined by a long-term monoaminergic disruption in mice. This experimental model of long-term depression-like behaviour is of relevance to unravel the neurobiological substrate underlying depressive symptoms seen in METH addicts.