Caracterização farmacocinética do acetato de eslicarbazepina e dos seus metabolitos S-licarbazepina e R-licarbazepina em murganhos

Abstract

O acetato de eslicarbazepina (ESL), designado inicialmente como BIA 2-093, é um novo fármaco que exerce os seus efeitos pelo bloqueio dos canais de sódio dependentes da voltagem, em desenvolvimento clínico para o tratamento da epilepsia, da perturbação bipolar e da dor neuropática. O ESL é um composto química e estruturalmente relacionado com a carbamazepina (CBZ) e a oxcarbazepina (OXC), presentemente em desenvolvimento como uma terceira geração da CBZ e uma segunda geração da OXC pelas propriedades farmacológicas melhoradas que potencialmente apresenta. O ESL foi especificamente desenhado para impedir a sua biotransformação em metabolitos tóxicos, contrastando com a CBZ, e para evitar a mistura enantiomérica característica da OXC, sem perda da sua potência anticonvulsivante. Os estudos farmacocinéticos realizados no homem têm demonstrado que, de um ponto de vista metabólico, o ESL está mais relacionado com a OXC, partilhando o principal metabolito farmacologicamente activo (S-licarbazepina, S-Lic). Após a administração oral ao homem, enquanto a OXC é metabolizada em ambos os enantiómeros S-Lic e R-licarbazepina (R-Lic) numa razão enantiomérica de 4:1, o ESL é rápida e extensamente hidrolisado em S-Lic, aparecendo no plasma o enantiómero R-Lic e a OXC como metabolitos minor. O ESL já se encontrava em fase de estudos clínicos no momento em que este trabalho foi iniciado, no entanto, considerou-se ser relevante complementar a informação farmacocinética proveniente dos ensaios clínicos, recorrendo-se para isso a técnicas de experimentação animal. Efectivamente, alguns estudos não podem ser realizados no homem por razões de natureza ética, constituindo o recurso a modelos animais apropriados uma boa aproximação para clarificar a farmacocinética do ESL e dos enantiómeros S-Lic e R-Lic. Atendendo aos dados pré-clínicos e clínicos disponíveis, o metabolismo do ESL é dependente da espécie e o murganho parece ser, entre os pequenos animais de laboratório, a espécie mais relevante para o homem. Assim, este trabalho de investigação refere-se à farmacocinética e à biodisposição oral do ESL e dos enantiómeros S-Lic e R-Lic no plasma e nos tecidos de murganho de maior interesse. A presença de enantioselectividade na disposição farmacocinética dos enantiómeros licarbazepina (Lic) foi também investigada. Todavia, para a concretização 29destes estudos foi previamente desenvolvido e validado um método cromatográfico quiral nas matrizes de plasma, cérebro, fígado e rim de murganho. Em adição, uma técnica similar foi também desenvolvida na matriz de plasma humano com o objectivo de proporcionar uma ferramenta analítica apropriada para aplicação clínica. Os dados farmacocinéticos obtidos mostram claramente que o ESL é rápida e extensamente metabolizado nos murganhos após a administração oral. As concentrações do ESL foram encontradas em níveis inferiores ao limite de quantificação da técnica analítica em todas as matrizes analisadas e o enantiómero S-Lic foi o principal metabolito responsável pela exposição farmacológica sistémica e tecidular. A OXC surgiu como um metabolito minor e as concentrações do enantiómero R-Lic não foram mensuráveis. Considerando a exposição sistémica aos metabolitos do ESL, a extensão de exposição cerebral foi proporcionalmente semelhante para os metabolitos S-Lic e OXC, mas a exposição cerebral à OXC ocorreu mais prontamente. Em contraste com a OXC, o enantiómero S-Lic sofreu acumulação hepática, actuando o fígado como um depósito do principal metabolito activo do ESL. Por outro lado, após a administração oral e separada dos enantiómeros S-Lic e R-Lic aos murganhos, constatou-se a ocorrência de uma rápida absorção e célere distribuição para os tecidos com elevado fluxo sanguíneo. Ambos os enantiómeros Lic foram metabolizados numa pequena extensão nos murganhos, porém, foi identificada facilmente a presença de enantioselectividade nos processos de disposição correspondentes. Após o tratamento com o enantiómero R-Lic verificou-se a formação de um metabolito adicional e o enantiómero S-Lic mostrou uma predisposição particular para a acumulação hepática e renal. A ocorrência de enantioselectividade foi também notada ao nível da barreira hemato-encefálica, pois a exposição cerebral ao enantiómero S-Lic foi superior à observada para o enantiómero R-Lic. A capacidade dos murganhos para promover a inversão quiral bi-direccional dos enantiómeros Lic foi também demonstrada. 30