The therapeutic role of Liraglutide in the modulation of adipose tissue angiogenesis

Abstract

A modulação da angiogénese do tecido adiposo (TA) tem sido sugerida como alvo terapêutico na prevenção da disfunção do TA e no aumento da sensibilidade à insulina. O Liraglutido, um análogo do peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1), aprovado no tratamento da diabetes tipo 2 pela sua ação na secreção e na sensibilidade à insulina e na homeostase lipídica, tem sido igualmente referido como modulador da angiogénese. Assim, o nosso objetivo consistiu na avaliação do papel do Liraglutido na melhoria da angiogénese do TA e do perfil metabólico. Estudámos, por isso, 4 grupos de ratos Wistar (W) e ratos Goto-Kakizaki (GK), um modelo de diabetes tipo 2 não obeso, ambos com 14 semanas de idade: dois grupos, W Lira e GK Lira, constituídos por ratos W e GK tratados com injeções subcutâneas de Liraglutido (200μg/Kg, duas vezes por dia) durante 14 dias e dois grupos controlo, W e GK, formados por ratos W e GK não submetidos a tratamento. Avaliámos o perfil metabólico sistémico e marcadores da angiogénese no tecido adiposo epididimal (TAE). Os ratos GK, relativamente aos ratos W, apresentaram níveis diminuídos dos fatores pro-angiogénicos, uma marcada intolerância à insulina e uma menor ativação do recetor da insulina (RI) no TAE. O Liraglutido induziu um aumento parcial da tolerância à insulina e um aumento significativo da ativação do RI nos ratos GK, assim como uma melhoria no perfil lipídico e uma perda significativa de peso. No TAE dos ratos GK não se verificaram alterações significativas relativas aos níveis do marcador de célula endotelial CD31, da angiopoietina-2 (Ang-2) e do seu recetor Tie-2, mas observou-se um aumento significativo do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), do seu recetor VEGFR2 e do fator induzido por hipóxia-2a (HIF-2a). Por conseguinte, conclui-se que o Liraglutido promove a angiogénese do TA que está associada a um aumento da sinalização da insulina no TA e a um melhor perfil metabólico, na diabetes tipo 2.

Modulation of angiogenesis in adipose tissue (AT) has been suggested as a potential target in preventing AT dysfunction and improving insulin sensitivity. Liraglutide is a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, approved for type 2 diabetes treatment, known for its effects in insulin secretion and sensitivity and lipid homeostasis. However, besides its glucose-lowering properties, Liraglutide has also been suggested to be a modulator of angiogenesis. Thus, our aim was to assess the role of Liraglutide in improving AT angiogenesis and the metabolic outcome. Therefore, we divided 14-week-old Wistar (W) and non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats into four groups: two groups of W and GK rats injected subcutaneously with Liraglutide (200μg/Kg, twice a day) during 14 days (W Lira; GK Lira) and two control groups comprising W and GK rats with no treatment (W; GK). The systemic metabolic profile and markers of angiogenesis in epididymal adipose tissue (EAT) were evaluated. GK rats showed decreased levels of proangiogenic factors as well as a marked insulin intolerance and a lower activation of the insulin receptor (IR) in EAT when compared to W group. Liraglutide partially improved insulin tolerance and completely restored IR activation in GK rats. Liraglutide treatment also led to a marked weight loss and an improved lipid profile in GK rats. In the EAT of GK rats no significant alterations were observed in the levels of the endothelial cell marker CD31, angiopoietin-2 (Ang-2) and its receptor Tie-2, but a significant increase of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor VEGFR2 and the hypoxia inducible factor-2a (HIF-2a) was observed. Thus, this study suggests that Liraglutide improves AT angiogenesis which is associated with an improved AT insulin signalling and a better metabolic outcome in type 2 diabetes.