Safety and kinetic variation profile of 177Lu-DOTA-TATE uptake in Neuroendocrine Tumors

Abstract

Introdução: Os tumores neuroendócrinos constituem um tipo raro de neoplasias caracterizadas pelo seu metabolismo endócrino, padrão histológico único e heterogeneidade biológica. Apesar da progressão insidiosa, uma grande percentagem de doentes desenvolve doença metastática irressecável principalmente a nível hepático, ósseo e ganglionar. Nestes casos, a Terapêutica Radiometabólica com 177Lu-[DOTA0,Tyr3]-octreotate(DOTA-TATE) constitui uma opção terapêutica promissora devido à eficácia limitada das atuais opções terapêuticas disponíveis. Apesar da eficácia e segurança da Terapêutica Radiometabólica terem sido demonstradas, a inexistência de protocolos ou orientações clínicas transversais a todas as instituições constitui uma limitação à sua implementação. Objetivo: Com o intuito de melhorar o planeamento, pretendemos avaliar a toxicidade e perfil farmacocinético da captação de 177Lu-DOTA-TATE quando usado em esquemas de Terapêutica Radiometabólica para tratamento de tumores neuroendócrinos. Materiais e Métodos: 16 Dezasseis doentes multimetastizados foram progressivamente selecionados, entre Julho julho de 2013 e Maio maio de 2016. 10 Dez homens e 6 mulheres (67.,6±13.,4 anos) foram submetidos a 3 ciclos de Terapêutica Radiometabólica com 177Lu-DOTA-TATE (17.,9±6.,5 GBq) para tratamento de 57 metástases (33 hepáticas e 22 ósseas). A variação da intensidade de captação doe 177Lu-DOTA-TATE nas lesões foi avaliada ao longo de todo o tratamento. Os parâmetros de toxicidade incluíram hemograma com fórmula leucocitária, função hepática e renal antes, durante e após tratamento. A análise estatística incluiu a comparação de variáveis pelo teste de Wilcoxon e a determinação do coeficiente de Spearman para avaliar a existência de correlação entre variáveis. Resultados: As metástases hepáticas e ósseas apresentaram um perfil de captação semelhante, com redução da captação de 177Lu-DOTA-TATE do primeiro para o terceiro ciclo. Mielotoxicidade aguda (Grau I e II) foi observada 5 semanas após cada ciclo sem toxicidade medular, hepática ou renal significativa após o tratamento. Conclusão: Os nossos resultados demonstraram um perfil de toxicidade adequado com mielotoxicidade mínima após cada ciclo e sem nefrotoxicidade significativa após 3 ciclos. Os estudos de correlação mostraram que as avaliações laboratoriais pré-tratamento podem servir como ponto de partida para a seleção de doentes. Por fim, propusemos um esquema de dosimetria clinicamente exequível e capaz de determinar o perfil de captação de 177Lu-DOTA-TATE intra e inter-ciclos.

Introduction: Neuroendocrine tumors (NETs) constitute a particularly rare type of tumors characterized by their endocrine metabolism, unique histological pattern and biological heterogeneity. Despite their indolent course, many patients develop multiple unresectable metastatic disease affecting mainly the liver, bones and lymph nodes. In those cases, current therapeutic options have a limited efficacy. Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) with 177Lu-[DOTA0,Tyr3]-octreotate(DOTA-TATE) constitutes a promising new treatment modality for inoperable metastatic NETs. Notwithstanding being proved effective and safe, PRRT still struggles with the lack of established protocols and guidelines. Aim: The main goal of this study was to contribute to improve PRRT planning by providing insight about the safety and pharmacokinetic profile of 177Lu-DOTA-TATE when used on current therapeutic protocols for NET. Materials and Methods: Sixteen patients with progressive multi-metastatic disease were consecutively enrolled from July 2013 to May 2016. Ten males men and six females women (67.6 ± 13.4 years) received three cycles of PRRT with 177Lu-DOTA-TATE (17.9 ± 6.5 GBq) for treatment ofto treat 57 metastatic lesions (33 in the liver and 22 in the bones metastases). Individual lesion 177Lu-DOTA-TATE uptake was evaluated trough treatment. Toxicity parameters assessed included full blood count, liver and renal function before, during and after treatment. Data analysis comprised a Wilcoxon test for variable comparison and linear regression using Spearman’s coefficient. Results: A similar uptake profile for liver and bone metastases was found with an overall reduction on 177Lu-DOTA-TATE uptake from the first to the third cycle. Regarding safety, acute myelotoxicity (Grade I and II) was found five weeks after each cycle without significant bone marrow, hepatic or nephrotoxicity after treatment. Conclusion: Our results demonstrate that Peptide Receptor Radionuclide TherapyPRRT with 177Lu-DOTA-TATE has a tolerable safety profile, with minimum acute myelotoxicity after each cycle and minimum nephrotoxicity after the entire treatment. Our correlation studies revealed that pre-treatment laboratorial evaluation constitutes a reliable starting point for patients’ selection and extrapolation of toxicity outcomes. Moreover, we proposed a feasible approach to dosimetry that established an intra and inter-cycle variation profile for 177Lu-DOTA-TATE uptake.