MDPV (3,4-metilenodioxipirovalerona), nova droga psicoativa: análise de parâmetros comportamentais e neurotóxicos e de receptores dos produtos de glicação avançada (RAGE) em murganhos

Abstract

Durante os últimos anos, temos assistido a uma mudança radical no paradigma de consumo de drogas, com o aparecimento de novas substâncias psicoativas. As catinonas sintéticas são um dos grupos de substâncias mais popularizados, com 3, 4-Metilenodioxipirovalerona (MDPV) a destacar-se como o principal ingrediente dos tão conhecidos Bath salts. Esta molécula é um poderoso estimulante do sistema nervoso central (SNC) e é conhecido por mimetizar os efeitos de substâncias ilegais, como a cocaína ou a metanfetamina (META). Considerando a gravidade dos seus efeitos em vários órgãos (incluindo o cérebro), o MDPV já despertou alerta internacional.O abuso de psicoestimulantes tem sido associado a problemas neurocognitivos, psiquiátricos e fisiológicos. A META é uma toxina dopaminérgica, envolvida na ativação da microglia e dos astrócitos que acompanham a neurotoxicidade que promove em determinadas regiões do SNC. Estas alterações contribuem para as disfunções motoras e psiquiátricas inerentes ao seu abuso. De igual forma, o MDPV também exibe uma elevada afinidade para o sistema dopaminérgico, mas nada se sabe quanto aos seus efeitos ao nível da função motora e dos mecanismos de neurotoxicidade. Assim, o nosso objetivo foi comparar as propriedades comportamentais e neurotóxicas estriatais do MDPV e da META, despoletadas numa fase inicial da sua administração. Para tal, utilizou-se um regime neurotóxico (4 × 10mg/Kg) e avaliaram-se os efeitos das toxinas nas terminações nervosas dopaminérgicas e na ativação glial, explorando ainda o seu possível impacto nos recetores dos produtos de glicação avançada (RAGE) do sistema imune inato.É importante realçar que os nossos resultados revelaram, pela primeira vez, que o MDPV não é tão neurotóxico como a META, no período inicial de 24 horas. Ao contrário da META, o MDPV não causou disfunção motora nos testes comportamentais e não alterou os teores totais da tirosina hidroxilase nem provocou a ativação das células gliais. No entanto, é interessante constatar que a MDPV aumentou o comportamento exploratório dos murganhos. Adicionalmente, nenhuma das drogas alterou a expressão e os níveis proteicos do RAGE e do seu ligando, S100b. Finalmente, nenhuma das drogas pareceu afetar a integridade da mielina no estriado.Este estudo comparativo é inovador e permitiu esclarecer os efeitos comportamentais e neurotóxicos iniciais associados a uma administração em binging de MDPV. Apesar de se ter apresentado um perfil aparentemente inofensivo para esta Designer drug, estudos têm mostrado potenciais processos oxidativos que esta molécula pode desencadear. Considerando também os seus assustadores efeitos comportamentais no homem, mais estudos têm que ser feitos para percebermos com mais clareza o perfil toxicológico desta droga.

Over the last few years, the traditional drug scene has been modified with the emergence of new psychoactive substances (NPS). Synthetics cathinone are the most popular ones, with 3,4- methylenedioxypyrovalerone (MDPV) arising as the primary ingredient in the so-called “bath salts”. This drug is a powerful central nervous system (CNS) stimulant and is used to mimic the effects of controlled substances such as cocaine and methamphetamine (METH). Considering the severity of its central and peripheral toxicities, MDPV has already caused an international alert.The use of psychostimulants is related to profound adverse consequences with neurocognitive, -psychiatric and -physiologic impairments. METH is a dopaminergic toxin, known to trigger activation of microglia and astrocytes by neurotoxicity induced in discrete regions of the brain. These CNS interferences contribute to the motor and psychiatric symptoms associated with its dependence. Likewise, MDPV also hijacks the dopaminergic system, but nothing is known about its outcomes in motor behavior and neurotoxicity in the CNS. Therefore, our aim was to compare the behavioral and neurotoxic properties of MDPV and METH in their earlier stages of action, focusing on the striatum. To address this issue, we subjected mice with a binge-like regimen (4 × 10 mg/Kg, two hours-apart) and evaluated the effects of both toxins on presynaptic dopaminergic neurons and on glial cells activation, and their impact on the innate immune receptor of advanced glycation end-products (RAGE).Surprisingly, our results show for the first time that MDPV does not share with METH its drastic behavioural and neurotoxic effects, within the first 24 hours. Unlike METH, MDPV did not develop motor dysfunction nor did impose tyrosine hydroxylase TH depletion or glial activation. Interestingly, one should stress that MDPV increased exploratory behavior. Notably, both drugs failed to change RAGE and its ligand, S100b, levels in striatum at this point. Moreover, none of the drugs appeared to cause damage to myelin.Taken together, this comparative study gives new insights into initial effects of MDPV regarding to motor deficits and to neuroinflammation state. Although it appears to be a harmless drug, evidences show its strong involvement in oxidative processes which may be in place for longer exposure time. For this reason, there is much that needs to be done to fully disclose the dangers that may come with this drug.