Modulation of NMDA receptor currents by adenosine A2A receptors in the Schaffer collaterals-CA1 synapses.

Abstract

Adenosine is a neuromodulator able to control the balance between neuronal excitation and inhibition, throughout the central nervous system (CNS). Adenosine acts onto a G protein–coupled receptors (GPCRs) subfamily called P1 adenosine receptors: A1R, A2AR, A2BR and A3R. Adenosine type 2A receptor (A2AR) is highly expressed in striatum, whereas in other brain regions A2AR is expressed at lower levels. One of these regions is the hippocampus, a central brain region enrolled in learning and memory processes as well as spatial recognition. Moreover, it was discovered that A2AR modulate reference memory. Additionally, A2AR can facilitate synaptic transmission since it can fine-tune other neuromodulatory systems, by controlling neurotransmitter release and modulating metabotropic or ionotropic receptors. It was also described that A2AR can interact with NMDA receptor (NMDAR), that is an ionotropic receptor. Therefore, given the particular importance of NMDAR in the hippocampal neurotransmission phenomena, in this work, we explore how A2AR can modulate NMDAR-dependent currents in hippocampal Schaffer collaterals - CA1 synapses. We showed that exogenous activation of A2AR, with its selective agonist CGS21680, decreases NMDAR-dependent evoked excitatory postsynaptic currents (eEPSCs) and that this effect is no longer observed in the presence of the selective A2AR antagonist, SCH58261. However, the superfusion of SCH58261 alone also decreases NMDAR-eEPSCs, suggesting that A2AR may exert a tonic control of these currents in CA1 pyramidal cells. Finally, this study revealed that our slice preparations contained high levels of endogenous adenosine which, once removed, does not prevent the A2AR antagonist-induced decrease in NMDAR-eEPCSs in SC-CA1 synapses. Our main hypothesis to explain these results is based in the possibility of existing two sub-populations of A2AR that may have antagonistic effects upon NMDA-dependent currents. Nevertheless, this hypothesis and mechanisms remain to be clarified, which can be the foundation for future work.

A adenosina é um neuromodulador capaz de controlar o balanço entre excitação e inibição ao longo de todo o sistema nervoso central. Este controlo é feito através da activação da subfamília de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), os receptores de adenosina P1: A1R, A2AR, A2BR and A3R. O receptor de adenosina do tipo 2A (A2AR) é abundantemente expresso no estriado e é menos expresso noutras regiões do cérebro. Uma destas regiões é o hippocampo, uma região cerebral central envolvida nos processos de aprendizagem, memória e reconhecimento espacial. Foi descoberto que os A2AR podem modular a memória de referência. Além disso, os A2AR estão maioritariamente descritos como facilitadores da transmissão sináptica, sendo que as suas principais funções são o refinamento de outros sistemas neuromodulatórios, o controlo da libertação de neurotransmissores e ainda a modulação da actividade de outros receptores, quer metabotrópicos quer ionotrópicos.O receptor de NMDA (NMDAR) é um receptor ionotrópico com o qual o A2AR pode interagir. Deste modo, dada a particular importância do NMDAR para o fenómeno de neurotransmissão no hippocampo, este trabalho explora de que forma é que os A2AR modulam as correntes dependentes de NMDAR nas sinapses entre os neurónios piramidais do CA1 e as colaterais de Schaffer (SC) no hipocampo.Mostrou-se que a activação exógena do A2AR com o seu agonista selectivo CGS21680 diminui as correntes excitatórias pós-sinápticas evocadas (eEPSC) dependentes do receptor de NMDA, um efeito que deixa de ser observado na presença do antagonista selectivo dos A2AR, SCH58261. Além disso, SCH58261 diminui a amplitude dos eEPSCs em condições basais o que sugere que os A2AR poderão exercer um controlo tónico destas correntes nos neurónios piramidais do CA1. Finalmente, com este trabalho observou-se ainda, que as preparações in vitro utilizadas têm uma grande quantidade de adenosina endógena. A sua remoção, porém, não previne o efeito induzido pelo antagonista selectivo dos A2AR, continuando a observar-se uma diminuição na amplitude de eEPSC dependentes de NMDAR nas sinapses CA1-SC.A principal hipótese para explicar esta aparente contradição de resultados tem a ver com a possível existência de duas sub-populações de A2AR que podem afectar as correntes dependentes de NMDAR de maneira oposta. Contudo, o estudo de qual a população de A2AR que é responsável por cada um dos efeitos, assim como quais os mecanismos por detrás desta evidente modulação dos A2AR sobre os NMDAR permanece por clarificsr, o que poderá servir de basede trabalho futuro.