Obesity as a risk factor for Alzheimer's disease: the role of adiponectin

Abstract

Background: Recent studies have implicated adipose tissue dysfunction, particularly the modifications in its secretome, in the pathophysiology of Alzheimer’s disease. Adipokines, such as leptin and adiponectin, are produced in adipose depots and cross the blood-brain barrier to influence brain’s structure and function. Although leptin’s role in neurodegeneration is already recognized, the involvement of adiponectin (the most abundant adipokine in circulation) and the clinical relevance of the leptin to adiponectin ratio (LAR) in Alzheimer’s disease is not yet established. Objectives: To determine serum and cerebrospinal fluid (CSF) levels of adiponectin and LAR in different stages of Alzheimer’s disease and evaluate their correlation with the main risk factors and biomarkers of the disease. This study also aims to test adiponectin-mediated neuroprotective effects in the hippocampus of high-fat fed obese rats. Methods: In the cross-sectional study, a total of 71 amnestic Mild Cognitive Impairment (MCI) and 53 mild to moderate Alzheimer’s dementia (AD) subjects were included and underwent a thorough clinical, anthropometric and neuropsychological evaluation. Serum and CSF adiponectin and leptin, glycemia, insulinemia and insulin resistance index (HOMA), as well as Alzheimer’s disease biomarkers (CSF Aβ42, t- tau and p-tau, and volumetry of medial temporal lobe structures) were determined. A comparative analysis between the two groups and between risk profiles (considering gender and APOE genotype) was performed, and correlations between disease biomarkers and adipokine concentrations were assessed. A subgroup analysis was also performed in female patients and in those with Alzheimer's disease CSF profile (low Aβ42/p-tau). The longitudinal study included 67 MCI patients and studied the capacity of adipokines in predicting progression to AD as well as their correlation with the time elapsed until the diagnosis. In the animal model (Wistar rat, 12 months, fed with a hyperlipid diet in the last 4 months), globular adiponectin was administered through a peripheral continuous infusion pump (98 μg/day, 28 days), and its effects on insulin signaling and lipid storage were evaluated (in blood and adipose tissue). In the hippocampus, the expression of adipokines’ receptors, insulin/PI3K/Akt/GSK3β/tau pathway, synaptic proteins levels, neuroinflammation and neuronal death were evaluated. Moreover, the performance of these animals in hippocampal-dependent cognitive tasks (Morris Water Maze) was also studied. Results: Serum adiponectin was 33% higher in AD when compared to MCI patients. CSF adiponectin was positively correlated with Aβ42 and with better cognitive performance, though only in women. In the subgroup of patients with Alzheimer’s disease CSF profile, higher CSF adiponectin levels were associated with higher hippocampal volume and lower systemic insulin resistance. In the follow-up of MCI patients (mean 38.2±18.83 months) 40.3% (n=27) progressed to AD. In this group, higher levels of serum adiponectin were associated with slower rate of progression, although neither adipokine concentration or their ratio were able to predict it. In the animal model, adiponectin administration decreased body weight and adipocyte size, leptinemia and LAR. On the other hand, it was able to prevent diet-induced insulin signaling defects, especially in epididymal/visceral adipose tissue, and partially restored lipolysis in this fat depot. Even though high-fat diet did not induce the expected deleterious cerebral effects which hindered the evaluation of adiponectin’s neuroprotective actions, its peripheral administration improved insulin signaling in the hippocampus. This improvement was also significant when comparing with the control group. Conclusions: The results arising from this study suggest that higher serum adiponectin levels in AD patients represent a metabolic strategy to compensate for central defects in adiponectin and/or insulin signaling. Besides, adiponectin might be especifically assigned to neuroprotective functions in women. Further studies are needed to establish the protective role of adiponectin in Alzheimer's disease as well as in other neurodegenerative diseases and assess its potential as therapeutic target.

Introdução: Estudos recentes têm vindo a estabelecer uma relação entre a disfunção do tecido adiposo, em particular as modificações no seu secretoma, e a fisiopatologia da doença de Alzheimer. As adipocinas, tais como a leptina e a adiponectina, são produzidas neste tecido e conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, influenciando a estrutura e função cerebrais. Embora o papel da leptina na neuro- degenerescência seja já reconhecido, o envolvimento da adiponectina (a adipocina mais abundante em circulação) e a relevância clínica da razão entre a leptina e a adiponectina (RLA) na doença de Alzheimer não estão ainda estabelecidas. Objectivos: Determinar os níveis de adiponectina e RLA no soro e no líquido cefalorraquídeo (LCR) em diferentes estadios da doença de Alzheimer e avaliar a sua correlação com os principais factores de risco e biomarcadores da doença. Este estudo pretende ainda avaliar a capacidade neuroprotetora da adiponectina a nível do hipocampo num modelo animal de obesidade induzida por dieta gorda. Métodos: No estudo clínico transversal foram incluídos 71 indivíduos com Défice Cognitivo Ligeiro amnésico (DCL) e 53 com demência de Alzheimer ligeira a moderada (DA), que foram submetidos a uma rigorosa avaliação clínica, antropométrica e neuropsicológica. Determinaram-se as concentrações de adiponectina e leptina no soro e no LCR, a glicemia, a insulinemia e o índice de insulinorresistência (HOMA), assim como os biomarcadores da doença (Aβ42, t-tau e p-tau no LCR e volumetria das estruturas do lobo temporal medial). Realizou- se uma análise comparativa entre os dois grupos e entre perfis de risco (tendo em conta o género e o genótipo APOE), e avaliaram-se as correlações entre os biomarcadores da doença e as concentrações das adipocinas. Foi ainda efectuada uma análise de correlação semelhante no subgrupo de doentes do género feminino e naqueles com LCR característico de doença de Alzheimer (Aβ42/p-tau reduzida). No estudo longitudinal foram incluídos 67 doentes com DCL e avaliou-se a capacidade preditora das adipocinas no que respeita à progressão para DA e a sua correlação com o tempo decorrido até ao diagnóstico. No modelo animal (rato Wistar, 12 meses, alimentado com dieta hiperlipídica nos últimos 4 meses), foi administrada adiponectina globular a nível periférico através de bomba de infusão contínua (98 μg/ dia, 28 dias) e avaliada, a nível sistémico e no tecido adiposo, a repercussão nas vias de sinalização da insulina e do armazenamento dos lípidos. No hipocampo foi avaliada a expressão dos receptores de ambas as adipocinas, a via da insulina/PI3K/Akt/GSK3β/tau, os níveis de proteínas sinápticas, a neuroinflamação e a morte neuronal. Foi ainda estudado o desempenho dos animais em tarefas cognitivas dependentes do hipocampo (Morris Water Maze). Resultados: Em doentes com DA, a concentração sérica da adiponectina foi 33% superior à dos pacientes com DCL. A concentração de adiponectina no LCR correlacionou-se de forma positiva com a concentração de Aβ42 e com melhor performance cognitiva, embora apenas em mulheres. Nos doentes com LCR característico de doença de Alzheimer, níveis mais elevados de adiponectina no LCR correlaciona-ram-se com maior volume do hipocampo e menor resistência sistémica à insulina. No grupo de doentes com DCL que mantiveram seguimento (média 38.2±18.83 meses) 40.3% (n=27) progrediram para DA. Nestes, níveis mais elevados de adiponectina sérica associaram-se a progressão mais lenta para a fase de demência, embora nem a concentração das adipocinas nem a sua razão tenham apresentado capacidade de a prever. No modelo animal, a administração de adiponectina diminuiu o peso corporal e o tamanho dos adipócitos, a leptinémia e a RLA. Por outro lado, foi capaz de prevenir as alterações na sinalização de insulina induzidas pela dieta, especialmente no tecido adiposo epididimal/visceral e restaurar parcialmente a disfunção da lipólise neste depósito de gordura. Embora a dieta gorda não tenha induzido as alterações esperadas a nível central comprometendo a avaliação dos efeitos neuroprotectores da adiponectina, a administração periférica desta adipocina melhorou a sinalização da insulina no hipocampo. Esta melhoria foi igualmente significativa em relação ao grupo controlo. Conclusões: Os resultados deste estudo sugerem que níveis séricos mais elevados de adiponectina em doentes com DA constituem uma estratégia metabólica que visa compensar defeitos centrais na sinalização da adiponectina e/ou da insulina. Por outro lado, esta adipocina parece desempenhar um papel neuroprotector especialmente relevante no género feminino. Mais estudos serão necessários para estabelecer o papel protector da adiponectina não só na doença de Alzheimer como também noutras doenças neurodegenerativas, e ainda para avaliar o seu potencial como alvo terapêutico.