Polymer-lipid hybrid nanoparticles for oral delivery of antiepileptic drugs

Abstract

Epilepsy is a brain disorder that affects millions of people worldwide. Antiepileptic drugs are the basis for the treatment of this disease, in which carbamazepine (CBZ) is one of the first line drugs that is used in most of the seizure type. Although CBZ has been commercialized for many years, it is released in an erratic and slow way, leading to resistance drug problems, which turns the therapeutic ineffective and, consequently, compromises the patients’ quality of life. Lipid nanoparticles (LN) are colloidal carriers composed by biocompatible and biodegradable solid (solid lipid nanoparticles, SLN) and, in some cases, blended with liquid lipids (nanostructured lipid carriers, NLC), that are stabilized in an aqueous emulsifier(s) solution. Their nature and size-dependent properties allow to improve the drug stability and efficacy, control and target drug release, and encapsulate a high drug content. LN also show the ability to improve the solubility and bioavailability of poorly-water soluble drugs, like CBZ. However, under acidic gastric conditions, LN typically tend to aggregate.Polymer-lipid hybrid nanoparticles arise as alternative nanocarriers that include polymers and lipids in their composition, taking advantage of both materials. These nanosystems allow to increase formulation stability under gastric conditions, also improving drug uptake and intracellular drug transport. Chitosan is a biopolymer with a large use in LN surface coating, with several interesting properties, such as the mucoadhesive and absorption enhancer characteristics.In this way, the aim of the work was the development of polymer-lipid hybrid nanoparticles, using chitosan as the polymer coating, for oral administration of CBZ.Nanoparticle formulations were produced by the hot high pressure homogenization technique and were evaluated and characterized in terms of physicochemical properties, in vitro release, intestinal permeability, and in vivo performance.Chitosan coating allowed to change physicochemical characteristics of LN once that comparing to non-coated LN, polymer-lipid hybrid nanoparticles presented positive charge and lower particle.In vitro release profiles suggested a drug controlled release, which is supported by in vivo and permeability studies. Due to the higher concentrations of CBZ found13in brain tissue, in vivo studies also suggest a drug brain targeting with hybrid lipid nanoparticles comparing with results obtained for CBZ suspension.Particles were further spray-dried, in order to increase the stability and achieve a solid drug dosage form through the incorporation of the obtained power in a tableting mixture. The nanoparticle based tablets were evaluated and characterized in terms of in vitro release, whose results showed that they still keep control over release.The present work may provide a promising basis for further preclinical studies in the epilepsy treatment.

A epilepsia apresenta-se como um distúrbio do sistema nervoso central que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. A base do tratamento desta doença são os fármacos antiepiléticos, sendo a carbamazepina um fármaco de primeira linha para o tratamento da maior parte das crises convulsivas. Apesar de este ser um fármaco comercializado há várias décadas já, a sua forma de libertação é lenta e errática, levando a um problema de resistência ao fármaco, tornando a terapêutica ineficaz e comprometendo assim a qualidade de vida dos doentes. As nanopartículas lipídicas são sistemas coloidais compostos por lípidos biocompatíveis e biodegradáveis, podendo estes ser sólidos – nanopartículas lipídicas sólidas – ou, em certos casos, misturados com lípidos líquidos – transportadores lipídicos nanoestruturados – adequadamente estabilizados por soluções de tensioativo(s). As características relacionadas com a sua natureza e com o seu tamanho permitem aumentar a estabilidade e a eficácia do fármaco, bem como controlar a libertação e vetorizar o fármaco para um alvo de interesse, e ainda permitir uma elevada eficiência de encapsulação. Estes sistemas possibilitam a melhoria de propriedades, como a solubilidade e a biodisponibilidade de fármacos hidrofóbicos, tal como a carbamazepina. No entanto, apresenta como desvantagens a agregação em meio ácido.As nanopartículas híbridas polímero-lípido surgem como um sistema alternativo, tirando vantagem de ambos os materiais. Estes nanossistemas permitem aumentar a estabilidade em meio gástrico, bem como o transporte intracelular de fármacos. Neste sentido, o quitosano é um biopolímero com uma vasta utilização no revestimento de nanopartículas lipídicas, possuindo diversas propriedades interessantes, tais como características mucoadesivas e promotoras da absorção.Desta forma, o objetivo do presente trabalho consistiu no desenvolvimento de nanopartículas nanopartículas híbridas polímero-lípido, baseadas no revestimento com quitosano, para administração oral de carbamazepina.As formulações foram produzidas através da técnica de homogeneização a alta pressão a elevada temperatura, e as suas propriedades físico-químicas foram avaliadas, bem como o perfil de libertação in vitro, a permeabilidade intestinal e o seu comportamento in vivo.11O revestimento das nanopartículas lipídicas com quitosano permitiu uma reversão da carga superficial para valores positivos, tendo sido também observado um menor tamanho de partícula.A análise do perfil de libertação in vitro revelou uma libertação controlada, confirmada pelos ensaios in vivo, cujos resultados sugerem também uma vectorização do fármaco para o cérebro.As partículas foram posteriormente atomizadas, de forma a aumentar a estabilidade das mesmas e permitir a conversão numa forma farmacêutica sólida – comprimidos. Estes foram avaliados em relação ao seu perfil de dissolução, que mostrou ainda controlo sobre a libertação de carbamazepina.O trabalho desenvolvido pode ser considerado uma base promissora para futuros estudos pré-clínicos no tratamento da epilepsia.