Monitorização Farmacocinética da Amicacina em Doentes Oncológicos

Abstract

A prevalência das doenças oncológicas constitui um atual problema a nível mundial, sendo cada vez mais frequente na população global. Apesar dos contínuos avanços da medicina e da farmacologia com vista a diagnosticar e travar o avanço do cancro, e aumentar a eficácia terapêutica da farmacoterapia do mesmo, os doentes oncológicos apresentam debilidades muito específicas não só devido à doença em si, mas também ao estado neutropénico que se estabelece, fruto da terapêutica a que são sujeitos. Em estados patológicos, facultam a muitos organismos um ambiente ótimo para se desenvolverem e causarem infeções. A amicacina é um dos fármacos antibacterianos prediletos para combater infeções causadas por bactérias gram-negativas. O presente trabalho retrospetivo e observacional teve como base os doentes neutropénicos internados no CHUC entre fevereiro de 2008 e dezembro de 2016 e sujeitos a tratamento terapêutico com amicacina e com pelo menos uma monitorização farmacocinética. Foram, de início, divididos em dois grupos distintos: 254 doentes oncológicos (grupo teste) e 275 doentes não oncológicos (grupo controlo). Do grupo de doentes oncológicos foi possível proceder ainda à obtenção de dois sub-grupos: 271 doentes com quimioterapia e 83 doentes sem quimioterapia. Deste modo, foram obtidas 578 monitorizações séricas correspondentes ao grupo teste, sendo que 439 eram referentes aos doentes com quimioterapia e 139 aos doentes sem quimioterapia. Pretendeu-se, assim, caracterizar a farmacocinética da amicacina nos doentes oncológicos, com base nas concentrações plasmáticas mínima e máxima de amicacina e nos parâmetros farmacocinéticos, incluindo o volume aparente de distribuição (Vd), tempo de semi-vida (T1/2), constante de eliminação (ke) e clearance (CL). Os resultados foram comparados com os obtidos para os doentes não oncológicos (do grupo controlo). Para além disto, os doentes em estudo foram avaliados com o intuito de perceber a influência de parâmetros demográficos (idade, peso, índice de massa corporal), clínicos (patologia oncológica, função renal) e farmacológicos (quimioterapia e administração de outros fármacos simultaneamente à administração de amicacina) sobre aqueles parâmetros farmacocinéticos da amicacina. Da realização do trabalho conducente a esta tese de mestrado, verificou-se que o comportamento farmacocinético da amicacina é influenciado pela idade do doente e pela sua capacidade renal, independentemente de se tratarem de doentes oncológicos ou não. Tal facto implicou que a comparação entre as várias sub-populações considerasse aqueles fatores. Desta forma, foi evidente da análise dos resultados, que quer a presença de uma doença oncológica quer a administração da amicacina durante ciclos de quimioterapia influenciam a farmacocinética da amicacina e consequentemente as suas concentrações plasmáticas e, por último, a dose a administrar e o intervalo posológico a aplicar. Especificamente considerando os doentes oncológicos sujeitos a quimioterapia, estes foram aqueles que apresentaram doses administradas de amicacina mais elevadas; no entanto, mesmo assim, as concentrações plasmáticas foram inferiores às dos doentes oncológicos sem quimioterapia e dos doentes não oncológicos, pois eliminaram o fármaco mais rapidamente (maior clearance em relação ao grupo de doentes oncológicos sem quimioterapia e grupo controlo), permanecendo menos tempo no organismo tal como sugerido pelos valores de tempo de semi-vida obtidos. Interessante de destacar que apesar das concentrações plasmáticas dos doentes oncológicos com quimioterapia serem inferiores às das restantes sub-populações (por vezes até inferiores às concentrações de referência), aqueles doentes apresentaram a maior percentagem de eficácia clínica, sugerindo que a margem terapêutica dos doentes oncológicos com quimioterapia será distinta da dos doentes não oncológicos. O presente estudo revelou a importância da monitorização farmacocinética da amicacina em doentes oncológicos e, sendo, na prática clínica corrente, a monitorização da amicacina um procedimento já essencial e executado para otimizar a eficácia clínica da amicacina, os resultados aqui apresentados permitirão conhecer a população oncológica melhor e utilizar os parâmetros populacionais aqui observados na otimização a priori de outros doentes oncológicos que venham a ser tratados com este fármaco.

The prevalence of oncologic diseases is a current problem worldwide, and is becoming more frequent in the global population. Despite ongoing advances in medicine and pharmacology to diagnose and break the progression of cancer and increase the therapeutic efficacy of pharmacotherapy, cancer patients have very specific weaknesses not only due to the disease itself but also to the neutropenic state which is established, as result of the therapy to which they are subject. In pathological conditions, they give many organisms an optimal environment to develop and cause infections. Amikacin is one of the preferred antibacterial drugs to combat infections caused by gram-negative bacteria. The present retrospective and observational study enrolled neutropenic patients hospitalized at CHUC between February 2008 and December 2016 and undergoing therapeutic treatment with amikacin and with at least one pharmacokinetic monitoring. They were initially divided into two distinct groups: 254 cancer patients (test group) and 275 noncancer patients (control group). Of the cancer patients, it was possible to obtain two subgroups: 271 patients with chemotherapy and 83 patients without chemotherapy. Thus, 578 serum monitoring were obtained corresponding to the test group, 439 of which were for patients with chemotherapy and 139 for patients without chemotherapy. It was therefore intended to characterize the pharmacokinetics of amikacin in cancer patients, based on the minimum and maximum plasma concentrations of amikacin and pharmacokinetic parameters, including apparent volume of distribution (Vd), half-life (T1/2), elimination constant (ke) andclearance (CL). The results were compared with those obtained for non-cancer patients (from the control group). In addition, the patients under study were evaluated in order to understand the influence of demographic parameters (age, weight, body mass index), clinical (oncologic pathology, renal function) and pharmacological (chemotherapy and administration of other drugs simultaneously with administration of amikacin) on those pharmacokinetic parameters of amikacin. The pharmacokinetic behavior of amikacin has been shown to be influenced by the patient's age and renal function regardless of whether they are cancer patients or not. Thisimplied that the comparison between the various sub-populations considered those factors. Thus, it was evident from the analysis of the results that both the presence of an oncologic disease and the administration of amikacin during chemotherapy cycles influence the pharmacokinetics of amikacin and consequently its plasma concentrations and, finally, the dose to be administered and the interval dose to be applied. Specifically considering oncology patients undergoing chemotherapy, these were those with higher administered doses of amikacin; however, plasma concentrations were lower than those in cancer patients without chemotherapy and non-cancer patients, as they eliminated the drug more rapidly (greater clearance relative to the oncology group without chemotherapy and control group), remaining less time in the organism as suggested by the half-life values obtained. Interestingly, although plasma concentrations of cancer patients with chemotherapy were lower than those of other subpopulations (sometimes even below baseline), those patients had the highest percentage of clinical efficacy, suggesting that the therapeutic range of cancer patients with chemotherapy will be distinct from that of non-cancer patients. The present study revealed the importance of pharmacokinetic monitoring of amikacin in cancer patients and, in current clinical practice, the monitoring of amikacin, an already essential and executed procedure to optimize the clinical efficacy of amikacin, the results presented here will allow to know the oncologic population better and use the population parameters observed here in the a priori optimization of other cancer patients who will be treated with amikacin.