Radiofármacos Inovadores na Terapêutica Oncológica

Abstract

The emission of some radioactive isotopes can lead to cell death. In fact, the radionuclides emit radioactive particles (α and β-) that can cause deletions or substitutions in the DNA double chain. If the cell cannot repair these alterations, the DNA chain could break, leading to chromosomic abnormalities or cell death.These radioactive particles can be useful in the treatment of some tumours, especially in cases where local treatments are not indicated. In these scenarios the only alternatives for the disease control is the systemic therapies. It is in this context that radionuclide therapy fits, it consists on a stable binding between the radionuclide and a molecule targeted to a specific cellular receptor, located on the tumoral cells. This therapeutic modality, combining the concept of targeted therapy with ionizing radiation, allow the selective deposition of a lethal amount of energy that leads to irreversible cellular lesion. This paper will approach recent and innovative radiopharmaceuticals regarding the treatment of neuroendocrine tumours and castration resistant prostate cancer. The neuroendocrine tumours include a wide variety of malign neoplasias and, at all cases, the only curative modality is resection surgery. However, metastatic and large tumours, lead to the need of finding alternatives that can reduce their size and destroy their metastases, allowing the resection. From this point of view, appeared the radiopharmaceutical Lutathera®, which has accomplished satisfactory results in the treatment of this neoplasia. Despite the actual therapies for castration resistant prostate cancer, it is very common the loss of efficacy, so there is a constant need for alternative therapeutics. Consequently, it has been studied an innovator radiopharmaceutical that can target a specific antigen of the tumour, the [177Lu]Lu-PSMA, which can destroy tumour metastases and perhaps the primary tumour. This radiopharmaceutical has shown promising results and it gave rise to studies with other radioisotopes targeted for the same antigen. Furthermore, castration resistant prostate cancer frequently metastasizes on the bone, advising the use of bone target agents that ideally have a positive impact on the quality of life while increase the survival with the minimum of toxicity. The radiopharmaceutical Xofigo® gathered these characteristics because it is “attracted” by increased osteoblastic activity. This radiopharmaceutical can concentrate beyond the bone metastases and destroy their cells. Out of the three radiopharmaceuticals, this radiopharmaceutical is the one with most experience of usage. The radiopharmaceuticals approached in this monograph have the goal of closing the loopholes of the existing therapeutics for these pathologies and they have shown promising results with moderated toxicity. All the results and studies provide hope for the patients with these malign neoplasias.

A emissão corpuscular de alguns isótopos radioativos pode provocar a morte celular. Os radionuclídeos que por decaimento, emitem partículas (α, β-), podem causar deleções ou substituições de bases da dupla cadeia de ADN. Se estas alterações forem mais drásticas, a dupla cadeia de ADN pode quebrar, provocando anomalias cromossómicas que podem levar à morte celular.Estas partículas podem ser úteis no tratamento de certas patologias oncológicas, sobretudo nos casos em que os tratamentos locais não estão indicados por disseminação da doença. Nestes cenários, as diversas modalidades de terapêuticas sistémicas são a única alternativa de controlo da doença. É neste contexto que se encaixa a terapêutica com radiofármacos, que resulta da ligação estável de radionuclídeos a moléculas dirigidas para recetores celulares conhecidos, presentes nas células tumorais. Esta modalidade de tratamento, ao combinar o conceito de terapêutica alvo com a radiação ionizante, permite depositar seletivamente uma quantidade letal de energia que conduz à lesão celular irreversível.Neste trabalho, irei abordar radiofármacos recentes e inovadores no tratamento dos tumores neuroendócrinos avançados e no cancro da próstata metastizado resistente à castração. Os tumores neuroendócrinos englobam uma grande variedade de neoplasias malignas sendo, no entanto em qualquer dos casos, a cirurgia de resseção a única modalidade curativa. No entanto, para tumores de grandes dimensões e metastizados, é de extrema importância encontrar alternativas terapêuticas que consigam diminuir as suas dimensões e até eliminar algumas metástases, possibilitando assim a sua remoção cirúrgica. Nesta perspetiva, surge o radiofármaco Lutathera®, que tem vindo a demonstrar resultados muito positivos no tratamento desta neoplasia. Apesar de existirem várias modalidades terapêuticas para o cancro da próstata multimetastizado resistente à castração, a perda de eficácia destes medicamentos ao longo do tempo é bastante comum, levando à procura constante de alternativas, numa lógica de terapêutica sequencial. Neste contexto, está em estudo um radiofármaco inovador direcionado para um antigénio específico deste tumor, o [177Lu]Lu-PSMA, com o objetivo de eliminar metástases e, eventualmente, o próprio tumor primário. Os resultados têm sido bastante promissores e já deram origem ao estudo de outros radiofármacos dirigidos para o mesmo recetor celular. Como o cancro da próstata resistente à castração metastiza predominantemente para o osso, faz sentido a utilização de bone target agents que, idealmente, devem ter um impacto positivo na qualidade de vida ao mesmo tempo que aumentam a sobrevivência com o mínimo de toxicidade. O radiofármaco Xofigo® reúne estas características uma vez que, “atraído” pelo aumento da atividade osteoblástica, é capaz de se concentrar junto das metástases ósseas e, a partir daí, destruir as suas células. Dos três radiofármacos descritos ao longo desta monografia, é com este que há maior experiência de utilização. Os radiofármacos que abordo ao longo deste trabalho vieram colmatar falhas da terapêutica existente para estas patologias e têm demonstrado ótimos resultados, com um perfil de toxicidade e efeitos adversos controlado. Tudo isto faz com que constituam uma esperança para muitos doentes com estas neoplasias malignas.