Preparation of new semi-synthetic steroids

Abstract

Os produtos naturais continuam a ser uma fonte inspiradora para a descoberta de medicamentos. No entanto, a modificação estrutural no esqueleto base desses compostos é frequentemente necessária para superar algumas limitações e otimizar o seu perfil farmacológico. Assim, a produção de derivados semissintéticos de produtos naturais tem crescido nas últimas décadas.Vários estudos demonstraram que modificações químicas na estrutura base de esteroides levam à formação de derivados semissintéticos com maior potência e seletividade quando comparados com as moléculas de partida. Estes resultados têm incentivado a realização de estudos adicionais nesta área com vista ao desenvolvimento de novas opções terapêuticas.Dentro dos esteroides, devido à sua versatilidade, preço relativamente baixo e usos medicinais descritos, os ácidos biliares parecem moléculas promissoras para a realização de novas reações semissintéticas.No presente trabalho, foram sintetizados derivados dos ácidos cólico e ursodesoxicólico. Ambos os derivados acetilados destes ácidos biliares foram sintetizados e isolados. O ácido cólico acetilado foi utilizado para preparar derivados de ureia como novos compostos finais, através de intermediários de isocianato. Todos os compostos foram depois analisados através de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para confirmar a sua estrutura e da determinação do ponto de fusão para confirmar a sua pureza.Quanto a perspetivas futuras, é de grande interesse avaliar a atividade biológica destes compostos através ensaios in vitro, bem como preparar reações químicas diferentes em vários ácidos biliares, para diversificação estrutural.

Natural products (NPs) continue to be an inspirational source for drug discovery. Nevertheless, structural modification in the basic skeleton of these compounds is often necessary to overpass some limitations and optimizing their pharmacological profile. Therefore, the production of semisynthetic derivatives of NPs has increased in the last decades.Several studies have shown that chemical modifications in the basic structure of steroids lead to the formation of semisynthetic derivatives with increased potency and selectivity when compared to the initial molecules. These results have been encouraging the realization of additional studies in this field, with new therapeutic options as the final goal.Within the steroids, because of their versatility, relatively low price and described medicinal uses, bile acids (BAs) seem promising molecules to perform new semisynthetic reactions. In the present work, derivatives of cholic and ursodeoxycholic acids were synthesized. Acetylated BAs were both prepared and isolated. The acetylated cholic acid was further used to originate urea derivatives as final new compounds, through isocyanate intermediates. All the compounds were then analysed by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) to confirm their structure and by melting point analysis to confirm their purity. As future perspectives, it is of the utmost interest to evaluate the biological activity of these compounds through in vitro assays as well as to conceive different chemical reactions in several BAs, for structural diversification.