Formação de metabolitos reativos envolvidos em reações adversas idiossincráticas a fármacos: o conceito de alertas estruturais: exemplos ilustrativos

Abstract

As reações adversas a fármacos (RAF) são um dos problemas que levam à rejeição de cerca de um terço das moléculas candidatas a fármacos. As reações idiossincráticas a fármacos, RAF do tipo B, são imprevisíveis e maioritariamente independentes da dose de fármaco administrada, sendo causas significantes de morbilidade e mortalidade de pacientes. Os seus mecanismos patológicos ainda não estão bem definidos, mas pensa-se que estão associados à formação de metabolitos reativos (MR) por processos de bioativação dos fármacos. Estes MRs têm potencial para reagir com proteínas ou outras moléculas biológicas, como ADN e enzimas, e formar aductos metabolito-proteína que podem ser detetados pelo sistema imunitário e desencadear uma resposta imunológica. Esta é a teoria mais aceite para a formação de reações idiossincráticas, mas não é a única em estudo. Alertas estruturais (AE) são os grupos funcionais que sofrem bioativação e levam à formação dos MRs. Vários exemplos de fármacos que contêm estes alertas já estão estudados e os seus mecanismos descritos. Com base nestes conhecimentos, são feitos estudos rotineiramente nas moléculas candidatas a fármacos para avaliar o risco de ocorrência de reações idiossincráticas pela formação de MRs, evitando-se a inserção de AEs nas moléculas em desenvolvimento.

Adverse drug reactions (ADR) are one of the problems that leads to rejection of about one third of candidate drug molecules. The idiosyncratic drug reactions (IDR), type B ADRs, are unpredictable and mostly dose-independent, being a significant cause of morbidity and mortality among patients. Their pathological mechanisms are not well defined, but it is thought to be associated with the formation of reactive metabolites (RM) by processes of drug bioactivation. These RMs have the potential to react with proteins and other biological molecules, such as enzymes and DNA, and form adducts metabolite-protein that can be detected by the immune system and trigger an immune response. This is the most accepted theory for the formation of idiosyncratic reactions, but is not the only one in study. Structural alerts (SA) are functional groups that suffers bioactivation and lead to the formation of the RMs. Several examples of drugs containing these alerts are already studied and their mechanisms described. Based on this knowledge, studies are done routinely in the candidates to drug for assessing the risk of idiosyncratic reactions by forming MRs, avoiding the inclusion of structural alerts in molecules.