Relatório de Estágio e Monografia intitulada “Metformina: alvos terapêuticos e seu potencial no cancro"

Abstract

A metformina, uma biguanida, é o fármaco de primeira linha a nível mundial para otratamento da diabetes mellitus tipo 2. O seu efeito hipoglicemiante deve-se principalmente àsua capacidade de diminuição da neoglicogénese. No entanto, a metformina é um fármaco commúltiplos alvos, exercendo, assim, efeitos em várias vias de sinalização.Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a toma de metformina pode prevenir aincidência de cancro e melhorar o prognóstico da doença. Contudo, o mecanismofarmacológico pelo qual a metformina exerce o seu efeito antineoplásico continua porclarificar.Ao longo dos anos, vários mecanismos foram propostos sendo que a ativação da via AMPK,pela sua proximidade a conhecidos supressores tumorais, parece ter um papel central. Porsua vez, a ativação da AMPK pela metformina produz efeitos em diversas vias, tais como:inibição do mTOR, dos IGF, do NF-κB e da lipogénese, bem como a ativação do gene p53 eda DICER. A ativação/inibição destas vias conduz à diminuição da capacidade proliferativacelular, resultando, assim, numa diminuição do processo tumoral.De modo a verificar a possível diminuição do risco de cancro e o efeito antineoplásicodeste fármaco, encontram-se a decorrer vários ensaios clínicos em diferentes tipos de cancros,alguns dos quais em fase III.Esta monografia destaca caraterísticas moleculares da metformina e os mecanismos deação documentados que se pensa serem subjacentes ao efeito antineoplásico deste fármaco.Adicionalmente, apresentam-se evidências epidemiológicas e clínicas que suportam o efeitoantineoplásico da metformina.

Metformin, a biguanid, is the first-line therapy for the management of type 2 diabetesworldwide. Its hypoglycemic effect is mainly due to its ability to reduce neoglucogenesis, eventhough metformin is a drug with multiple targets, thus producing effects in various signalingpathways.Various epidemiological studies have shown that metformin can prevent the developmentof cancer and improve the prognosis of the disease. Nevertheless, the pharmacological mechanismby which metformin exerts its antineoplastic properties remains to be clarified.Throughout the years, several mechanisms have been proposed, as the activation of theAMPK pathway, by its proximity to know tumor suppressors, seems to play a to play a crucialrole. The activation of AMPK by metformin results in numerous effects, such as: inhibition ofmTOR, IGFs, NF-kB and lipogenesis, as well as the activation of the p53 gene and DICER. Theactivation or inhibition of these various pathways leads to a decrease in cancer cell proliferativecapacity, thus resulting in a decrease in tumor growth.With the objective of evaluating the potential cancer risk reduction and the antineoplasticeffect of metformin, various clinical trials are underway for different types of cancer, some ofwhich of phase III.This monograph highlights the molecular characteristics of metformin and its mechanismsof action which are believed to be involved in its anticancer effects. In addition, epidemiologicaland clinical evidence that supports the antineoplastic effect of metformin is also presented.