A New Approach for Cancer Treatment: from Specific Induction of Breast Cancer to Innovative Therapy

Abstract

Breast cancer is a global public health problem, being one of the most frequently diagnosed neoplasms and the most common cause of cancer death in women. Recent studies suggest that environmental exposures to certain chemicals may increase the risk of developing breast cancer. As an example, 7,12-Dimethylbenzanthracene (DMBA) appears, which is a chemical present in tobacco smoke, considered a potential etiological factor of malignant neoplasms. First-line treatments for breast cancer (surgery or chemotherapy or a combination of both) are generally invasive and often associated with serious side effects and are recognized as highly comorbid strategies. Consequently, new approaches are needed with a view to a more targeted treatment to the tumor and minimally invasive to the patient. This doctoral thesis proposes the development of an experimental model in female Sprague-Dawley rats and its full characterization using histological, hematological, biochemical and epigenetic techniques. Subsequently, a proof-of-concept is proposed using photothermal therapy coupled with conjugated gold nanoparticles. In this work, it was observed that DMBA was a selective breast cancer inducer and very useful for the study of breast cancer, with 100% incidence in the tested animal model, inducing an average of 4.7 tumors per animal. In this study, no metastases were found in other organs or tissues. Epigenetic analysis showed that tumors classified with the worst prognosis were hypomethylated. Finally, treatment with gold and laser nanoparticles showed changes in terms of tumor histology, confirming, in most cases, the presence of necrosis. Thus, these results could be considered as very promising in therapy for superficial breast cancer. As a future, it is important to define the tumor's eligibility and specific efficiency criteria to better evaluate its application in the treatment of breast cancer in other species. O cancro de mama é um problema global de Saúde Pública, sendo uma das neoplasias mais frequentemente diagnosticadas e a causa mais comum de morte por cancro em mulheres. Estudos recentes sugerem que exposições ambientaisacertos produtos químicos podem aumentar o risco de desenvolver cancro de mama. Como exemplo,surge o7,12-Dimetilbenzantraceno (DMBA) que é um produto químico presente nofumo dotabaco, considerado um potencial fator etiológico de neoplasias malignas. Os tratamentos de primeira linha para o cancro de mama tais como cirurgia ou quimioterapia,ou combinação de ambos,são geralmente invasivos e frequentemente associados a efeitos secundários graves e reconhecidoscomo estratégias com alta comorbidade. Consequentementesão necessáriasnovas abordagens visando um tratamento mais direcionado ao tumor e, certamente, menos invasivopara o doente, comparativamente aos tradicionais. Esta tese de doutoramento propõe o desenvolvimento de um modelo experimental em ratos fêmea Sprague-Dawley e asua caracterização recorrendo a técnicas histológicas, hematológicas, bioquímicas e epigenéticas. Posteriormente, propõe-seumaprova de conceito recorrendo auma terapia fototérmica acopladaa nanopartículas de ouro funcionalizadas. Neste trabalho observou-se que oagente DMBA foi um indutor de cancro de mama seletivo e muito útil para o estudo docancro de mama, com 100% de incidênciano modelo animal testado,induzindo uma média de 4,7 tumores por animal. Neste trabalho não foram encontradas metástases em outros órgãos ou tecidos. A análise epigenética demostrou que os tumores classificados com pior prognóstico eram hipometilados. Finalmente, otratamento com as nanopartículas de ouro e laser apresentou alterações em termos de histologia tumoral, confirmando, na maioria dos casos, presença de necrose.Assim, estesresultados poderão ser considerados como muito promissores na terapia para o cancro de mamasuperficial. Como futuro interessa definir a elegibilidade do tumor e critérios específicos de eficiência para avaliar melhorasua aplicação no tratamento do cancro de mama em outras espécies.