Efeitos Cardiovasculares da Ciclosporina num Modelo Experimental

Abstract

Objectivos: Estudo dos efeitos cardiovasculares e renais da ciclosporina (CsA), num modelo animal, com doses equivalentes à Cmin e Cmax da farmacocinética humana. Métodos: Ratos Wistar machos (~300-400 g) foram tratados durante 7 semanas com CsA (Sandimmun Neoral ®) dissolvida em sumo de laranja, nas doses de 5 e 30 mg/Kg/dia. Ao grupo controlo foi administrado apenas sumo de laranja nas mesmas condições. Foi determinada a pressão arterial (pelo método de «tail-cuff») e realizado o ECG em cada animal em estudo. Para além da determinação da ciclosporinémia foram também avaliados os níveis plasmáticos de lipídeos (triglicerídeos, colesterol total e colesterol HDL), CPK, LDH, SGOT, sódio, potássio e creatinina, bem como os teores urinários de proteína. Resultados: Após duas semanas de tratamento com CsA ambos os grupos apresentavam já hipertensão arterial (HTA), mas apenas o grupo tratado com 30 mg/Kg/dia apresentava taquicardia. O grupo tratado com 5 mg/Kg/dia apresentava também um aumento da pressão arterial diferencial. Também o perfil electrocardiográfico apresentou alterações que se podem resumir a um aumento do QTc e aumento de amplitude da onda T. No grupo de 30 mg/Kg/dia o ECG mostrou um perfil de cardiopatia isquémica acompanhado de aumento dos valores de CPK e SGOT mas sem alteração dos valores de LDH. Não se registou hipertrofia ventricular esquerda em nenhum dos grupos. Apesar do aumento dos níveis de colesterol, os grupos tratados não aumentaram o peso corporal, de modo semelhante ao controlo principalmente o grupo tratado com 30 mg/Kg/dia. Os valores de Na + e K + plasmáticos não sofreram alteração, bem como os valores de creatinina plasmática ou proteína urinária. Conclusão: Os resultados obtidos sugerem que os efeitos cardiovasculares da CsA no rato Wistar são precoces e se caracterizam por HTA e após 7 semanas de tratamento com doses elevadas (correspondente à Cmax humana) por cardiopatia isquémica e taquicardia, mas após 7 semanas de tratamento sem hipertrofia ventricular esquerda. A dose inferior induz menores lesões cardíacas, aumentando, no entanto, a pressão arterial diferencial. A função renal (para ambas as doses de ciclosporina) apresentou-se sem alterações significativas, o que nos leva a sugerir que estas alterações, a virem a existir, serão posteriores às alterações cardiovasculares, nomeadamente à HTA.

Objective: This work aims to study the cardiovascular and renal effects of cyclosporin treatment. This purpose was achieved by using an animal model treated with cyclosporin in doses equivalent to the Cmin and Cmax values from human pharmacokinetics. Methods: Wistar rats, weighing between 300 and 400 g, were treated with cyclosporin (Sandimmune Neoral ®) for 7 weeks. The cyclosporin was diluted in orange juice and administered in two doses: 5 and 30 mg/kg/day. The control group received only orange juice. Blood pressure was evaluated by the tail-cuff method and an ECG was also performed. Besides blood cyclosporin levels, CPK, LDH, SGPT, SGOT, sodium, potassium and creatinine in serum and protein in urine, as well as plasma lipids (triglycerides, total and HDL cholesterol), were measured. Results: Both doses of cyclosporin increased blood pressure but only 30 mg/kg/day induced tachycardia. Changes in electrocardiographic profile were also observed: an increase in QTc as well as an increase in T wave amplitude. Thus, the group treated with 30 mg/kg/day of cyclosporin showed an ischemic heart disease electrocardiographic profile which was reinforced by increased CPK, SGPT and SGOT but with no changes in LDH values. None of the cyclosporin-treated rats presented cardiac hypertrophy. Despite the increase in plasma lipids there was little or no increase in body weight, which was most evident in the group that received 30 mg/kg/day of cyclosporin. No alterations were observed in serum Na +, K + or creatinine values or in urine protein levels. Conclusions: Our results showed that the cardiovascular effects of cyclosporin in Wistar rats are characterized by arterial hypertension, ischemic heart disease and tachycardia, but not cardiac hypertrophy. However, when these changes occur, kidney function seems to be normal. These facts suggest that cyclosporin-induced cardiovascular changes, particularly hypertension, are prior to renal damage. Moreover, our cyclosporin-induced hypertension model could be useful to study drugs that could treat or prevent these changes.