Monocarboxylate transporters as potential therapeutic targets in breast cancer : inhibition studies in vitro models

Abstract

Uma das características dos tumores sólidos e das células tumorais, é o designado “efeito de Warburg”, no qual as células obtêm energia a partir da glicólise, mesmo na presença de altas concentrações de oxigénio, levando à produção aumentada de lactato. O efluxo de lactato para o meio extracelular induz acidificação, condiciona o ambiente tumoral, que favorece a invasão e suprime a resposta imune anti-tumoral, o qual é correlacionado com mau prognóstico clínico. Deste modo, torna-se importante o estudo de moléculas como os transportadores de monocarboxilatos (MCTs) cuja função nos tumores está associada ao transporte de ácidos monocarboxílicos relevantes, como o lactato por co-transporte com protão (mecanismo de simporte), através da membrana plasmática. Sendo assim, é de esperar que estes transportadores estejam sobre-expressos em tumores, de forma a manterem as elevadas taxas de glicólise, prevenindo a apoptose por acidificação intracelular. No cancro de mama, a sobre-expressão do MCT1 foi associada com o fenótipo agressivo, como o carcinoma da mama do tipo basal. Assim, foram realizados estudos in vitro em linhas celulares do carcinoma da mama, para avaliar o efeito da inibição dos MCTs pela Quercetina e Lonidamina, na biomassa total, metabolismo, proliferação, morte, migração e invasão celular. Neste estudo, mostrou-se que a alteração do metabolismo glicolítico através da inibição dos MCTs diminui a agressividade das linhas celulares do carcinoma da mama. A Quercetina e a Lonidamina inibiram o efluxo de lactato nas células que expressam MCT1 na membrana e diminuíram a proliferação celular e induziram morte celular nas células positivas para MCT1. Além disso, a capacidade de migração e invasão celular foi também reduzida com ambos os tratamentos. Estes resultados evidenciam a importância dos MCTs, especialmente do MCT1, em células do carcinoma da mama, nomeadamente do tipo basal.

One of the essential hallmarks of solid tumours and tumour cells is known as the “Warburg effect”, in which cells obtain energy from glycolysis, even in the presence of oxygen, leading to increase in lactate production. Lactate efflux induces extracellular acidification, promotes invasion and suppresses anti-tumour immune response, which is correlated with poor clinical prognostic. Thus, it becomes important to study molecules such as monocarboxylate transporters (MCTs) whose function in tumours is associated with the transport of important monocarboxylates, such as lactate, by a cotransport with protons (symport mechanism) through the plasma membrane. Therefore, it is expected that MCTs are upregulated in tumours, in order to maintain high rates of glycolysis, preventing apoptosis by intracellular acidification. In breast cancer MCT1 over-expression was associated with aggressive phenotype, such as basal-like breast carcinoma. Thus, in vitro studies using breast cancer cell lines were performed to assess the effect of MCTs inhibition by Quercetin and Lonidamine, in cell total biomass, metabolism, proliferation, death, migration and invasion. In this study, it was shown that the disturbance of tumour cell glycolytic metabolism through inhibition of MCTs decreased the aggressiveness of human breast cancer cell lines. Quercetin and Lonidamine inhibited lactate efflux in cells with MCT1 plasma membrane expression and decreased proliferation and induced cell death in MCT1 positive cells. Also, cell migration and invasion capacity was reduced by both treatments. These findings provide novel evidence for the role of MCTs, mainly MCT1, in breast cancer cells, especially in the basal-like subtype.