O efeito antidepressivo do exercício físico em murganhos submetidos a uma dose neurotóxica de metanfetamina

Abstract

A metanfetamina (METH) é um psicoestimulante viciante, sendo atualmente a segunda substância ilícita mais consumida em todo o mundo, apenas ultrapassada pela canábis. Os psicoestimulantes interferem com a função dos transportadores das monoaminas dopamina (DA), serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Deste modo, levam ao aumento dos níveis cerebrais de DA, 5-HT e NA, podendo condicionar neurotoxicidade e astrogliose. Durante a fase de privação, a METH partilha muitas semelhanças comportamentais com a depressão, em humanos. Vários estudos demonstraram o efeito antidepressivo do exercício físico. Estes sustentam que o exercício foi efetivo no melhoramento dos sintomas de depressão. Neste sentido, murganhos C57BL/6 foram submetidos a um programa de exercício físico (cinco dias de exercício por semana durante sete semanas) com início 24 h após a administração de uma dose única e elevada de metanfetamina (30 mg/kg, i.p.). Foram, então, avaliados a neurotoxicidade induzida pela METH, determinando a expressão de TH (tirosina hidroxilase – marcador da perda de neurónios dopaminérgicos), GFAP (proteína glial fibrilar ácida – marcador de astrócitos), BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) e GDNF (fator neurotrófico derivado da linhagem de células gliais), por Western Blotting e o comportamento do tipo depressivo e ansioso numa fase tardia de privação de METH (49 dias) através dos testes tail suspension e elevated plus maze, respetivamente. Uma diminuição dos valores de TH corticais é sugestiva de que a METH produziu neurodegeneração dos terminais dopaminérgicos, constituindo um bom modelo para avaliar a neurotoxicidade cortical. Contudo, o exercício físico não promoveu regeneração dopaminérgica cortical. Curiosamente, a METH aumentou significativamente, o tempo de imobilização dos murganhos no teste tail suspension, aos 49 dias de privação, o qual foi reduzido pelo exercício. Estes resultados fornecem novas evidências de que uma dose única, mas tóxica de METH induz um comportamento depressivo duradouro em murganhos, associado a uma disrupção persistente da neurotransmissão dopaminérgica cortical. Os efeitos antidepressivos do exercício físico observados sugerem que este possa ser uma putativa estratégia antidepressiva

Methamphetamine (METH) is an addictive psychostimulant that is currently the second most abused illicit substance in the world only behind cannabis. Psychostimulant drugs interfere with the function of monoamine transporters for dopamine (DA), serotonin (5-HT) and noradrenaline (NA). Thereby, they lead to an increase of extracellular DA, 5-HT and NA levels in the brain, thus triggering neurotoxicity and astrogliosis. During withdrawal, METH share many behavioral commonalities with major depression in humans. Many studies have demonstrated the antidepressant effect of exercise intervention. Herein, C57BL/6 mice were submitted to an exercise regimen (five days a week for seven weeks) starting 24 h post-single high dose of METH (30 mg/kg, i.p.). Then, we assessed the METH-induced neurotoxicity by determining the expression of TH (tyrosine hydroxylase - marker of dopaminergic neuron loss), GFAP (glial fibrillary acidic protein - marker for astrocytes), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) and GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) by Western Blotting and the depressive- and anxiety-like behaviour at late stage of METH withdrawal (49 days) by tail suspension and elevated plus maze tests, respectively. A decrease in cortical TH levels suggests that METH induced dopaminergic terminals neurodegeneration, thus being a good model of cortical cortical neurotoxicity. However, physical exercise failed to promote dopaminergic regeneration in cortex. Interestingly, METH significantly increased the time of imobilization in mice using the tail suspension test, after 49 days of withdrawal, which was reduced by exercise. Taken together, these results provide new evidence of a long-lasting depressive-like behaviour in mice, associated with a permanent disruption of cortical dopaminergic transmission induced by a single-high dose of METH. The antidepressive effects of physical exercise observed suggests that this might be a putative antidepressant strategy.