Effects of cyclosporine A and sirolimus on glucose and lipid metabolism : an in vivo rat model

Abstract

Ciclosporina (CsA) e sirolimus (SRL) são agentes imunossupressores (AI) associados à dislipidemia, resistência à insulina, e ao aparecimento da Diabetes mellitus pós-transplante. Os seus efeitos a nível molecular são desconhecidos nos tecidos sensíveis à insulina, nomeadamente no metabolismo dos lípidos e da glicose. Neste trabalho, estudamos os efeitos dos AIs em ratos Wistar tratados in vivo durante 6 semanas, avaliando o peso corporal, a sua tolerância à glicose assim como a capacidade de captação da glicose após a estimulação com insulina em adipócitos isolados. Analisamos também a expressão dos genes envolvidos no metabolismo dos lípidos e da glicose em tecidos como músculo, fígado e tecido adiposo. Os resultados obtidos indicam que os animais tratados com SRL apresentam um ganho menor de peso, sendo este resultado significativo na 5ª semana (353,3± 5,7 vs. 379,0 ±6,4 g; p <0,05) e na 6ª semana (361,7 ± 5,8 vs. 395,3 ± 7,0 g; p <0,001), em comparação com o grupo tratado com o solvente. Além disso, CsA ou SRL não só causaram intolerância à glicose durante o TTG, como também diminuíram em cerca de 50% a captação da glicose nos adipócitos isolados, após estimulação com insulina, e causaram um aumento do perfil lipídico ao nível dos tecidos, comparado com grupo tratado só com solvente. Por outro lado, estes agentes causaram uma diminuição em alguns dos genes importantes envolvidos na cascata da insulina, tal como, o IRS-1, Glut1 e Glut4, podendo estar a modular a expressão de proteínas envolvidas na lipogénese e gliconeogénese. Em conclusão, estes resultados podem sugerir que a ciclosporina A e o sirolimus actuam no tecido adiposo inibindo a captação de glicose, aumentando a estimulação de lipólise e atenuando parcialmente a lipogénese através de uma regulação negativa dos genes envolvidos no metabolismo dos lípidos. Ao mesmo tempo parecem estimular a gliconeogénese e lipogénese no fígado e inibir a oxidação de ácidos gordos no músculo, podendo deste modo contribuir para o desenvolvimento de dislipidemia e resistência à insulina associada com a terapia imunossupressora.

Cyclosporin A (CsA) and sirolimus (SRL) are immunosuppressive agents (IAs) associated with dyslipidemia, insulin resistance and new onset diabetes after transplantation (NODAT), although its molecular effects on glucose and lipid metabolism in the insulin sensitive tissues are unknown. We explored the in vivo IAs effects on body weight, glucose tolerance, insulin-stimulated glucose uptake on isolated adipocytes, and expression of genes involved on glucose and lipid metabolism in liver, muscle and adipose tissue from Wistar rats treated for six weeks with these agents. Our results indicate that SRL treated animals were significantly lighter starting at week 5 (353,3 ± 5,7 vs 379,0 ± 6,4 g; p <0,05) and trough week 6 (361,7 ± 5,8 vs 395,3 ± 7,0 g; p <0,001), as compared to the vehicle treated group. In addition, not only did either CsA or SRL cause glucose intolerance during a GTT, and an increased lipid profile at the tissues level, but they also decreased the insulin-stimulated glucose uptake in isolated adipocytes by about 50% compared to vehicle. Furthermore, these agents caused a decrease in some of the important genes involved in insulin action, such as, IRS-1, Glut1 and Glut4, and they seem to be modulating the expression of important proteins involved in lipogenesis and gluconeogenesis. In conclusion, these findings may suggest that cyclosporin A and sirolimus act in adipose tissue inhibiting glucose uptake, enhancing lipolysis stimulation and attenuating lipogenesis partially via down-regulation of lipogenic genes, while stimulating gluconeogenesis and lipogenesis in liver and inhibiting fatty acid oxidation in muscle, which may contribute to the development of dyslipidemia and insulin resistance associated with immunosuppressive therapy.