Involvement of vascular dysfunction in the neurogenesis impairment that occurs in Alzheimer’s disease

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa associada ao envelhecimento e caracterizada por uma deterioração progressiva da memória e de outras funções cognitivas. As características neuropatológicas desta doença incluem perda sináptica e neuronal, acumulação extracelular de péptidos beta-amilóide (Aβ), nas placas amilóides, e agregação de tau hiperfosforilada formando emaranhados neurofibrilares intracelulares. Vários estudos sugerem que na DA a neurogénese no hipocampo está alterada, contribuindo para os défices cognitivos ligados à neurodegenerescência que ocorre nesta doença. A neurogénese adulta é um processo através do qual as células estaminais neurais (CENs) têm capacidade de gerar novos neurónios no cérebro mamífero pós-natal. A neurogénese ocorre em microambientes especializados chamados nichos neurogénicos, onde a vasculatura desempenha um papel importante no funcionamento das CENs. De acordo com descobertas recentes, na DA existe uma associação entre disfunção cerebrovascular, défice cognitivo e neurodegenerescência. Resultados anteriores do nosso grupo de investigação demonstram uma diminuição na neurogénese no giro dentado (GD) do hipocampo de ratinhos machos triplo transgénicos para a DA (3xTg-AD) com 3 meses de idade. A nossa hipótese de trabalho considera que a disfunção vascular precoce na DA pode contribuir para a deterioração observada na neurogénese. Para investigar esta hipótese caracterizamos a vasculatura no GD de ratinhos 3xTg-AD com 3 meses de idade e analisámos a relação entre os vasos sanguíneos e as CENs. Os nossos resultados mostram um decréscimo no volume e na complexidade da vasculatura, dada pela redução no número de ramificações e junções ao longo dos vasos sanguíneos. Além disso, observámos a perda de funcionalidade e integridade dos vasos sanguíneos no GD. Finalmente, um aumento na proximidade de CENS aos vasos sanguíneos foi observado na camada molecular (CM) do GD. Todos os resultados obtidos suportam a ocorrência de alterações precoces na vasculatura do GD de ratinhos 3xTg-AD e a existência de uma estreita relação entre as CENs e os vasos sanguíneos na DA. Os dados apoiam um possível papel dos vasos sanguíneos na redução da neurogénese observada no modelo de ratinho da DA usado. Estes resultados podem assim trazer novas perspetivas no que diz respeito ao envolvimento das alterações cerebrovasculares na redução da neurogénese que é observada na DA.

Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease characterized by a progressive deterioration of memory and other cognitive functions. The neuropathological hallmarks of this disorder include synaptic and neuronal loss, extracellular accumulation of amyloid-beta (Aβ) peptide in amyloid plaques and aggregation of hyperphosphorylated tau forming intracellular neurofibrillary tangles. Several findings suggest that impaired hippocampal neurogenesis may contribute to AD-related cognitive deficits linked to neurodegeneration. Adult neurogenesis is a process through which neural stem cells (NSCs) have the capacity to generate new neurons in the post-natal mammalian brain. Adult neurogenesis occurs within specialized microenvironments called neurogenic niches where vasculature plays an important role in NSCs fate. According to recent findings, there is an association between cerebrovascular dysfunction, cognitive deficit and neurodegeneration in AD. Previous results from our lab support a decrease in the neurogenesis occurring in the hippocampal dentate gyrus (DG) of 3 month-old triple transgenic (3xTg-AD) male mice. Therefore, we hypothesize that early AD-related vascular dysfunction may account for the observed impairment in neurogenesis. To explore this, we further characterize the vasculature in the DG of 3 month-old 3xTg-AD mice and analyze the relationship between blood vessels and NSCs. Our results show a decrease in the volume and complexity of the vasculature, given by a reduction in the number of branches and junctions per length of blood vessels. In addition, loss of functionality and integrity of blood vessels was also observed in this region. Furthermore, an increase in the proximity of stem cells processes to blood vessels was found in the molecular layer (ML) of DG. Taken together, these results support the occurrence of early alterations in the vasculature of the DG of 3xTg-AD mice and a close relationship between NSCs and blood vessels, which may play a role in reduced neurogenesis observed in this AD mouse model. These findings may bring new perspectives in the involvement of cerebrovascular changes in the neurogenesis impairment that occurs in AD.