Adenocarcinoma Pancreático: Fisiopatologia e Viroterapia

Abstract

O adenocarcinoma pancreático representa cerca de 90% dos tumores pancreáticos e é uma neoplasia maligna agressiva (5% de sobrevida aos 5 anos), altamente resistente à terapêutica vigente e com uma incidência crescente. O microambiente tumoral contribui grandemente para as suas características proliferativas, invasivas e de resistência e constitui um dos grandes obstáculos à terapia convencional. Nas lesões pré-neoplásicas (neoplasia intraepitelial pancreática, neoplasia papilar intraductal mucinosa e neoplasia cística mucinosa) que dão origem a este tumor, as mutações genéticas mais prevalentes são a ativação do proto-oncogene KRAS e a inativação dos genes supressores tumorais CDKN2A, TP53 e SMAD4, presentes em graus variáveis.A resistência à quimioterapia, cirurgia e radioterapia motivou a busca de novas opções terapêuticas que melhorassem o prognóstico. Atualmente, a viroterapia é reconhecida como uma abordagem alternativa promissora. Neste trabalho de revisão, foram abordados o Adenovirus, o Herpes simplex virus, o Parvovirus, o Reovirus, o vírus da doença de Newcastle, o vírus do sarampo e o Vaccinia virus por se tratarem dos vírus mais utilizados nos ensaios pré-clínicos e clínicos direcionados à neoplasia em questão.Os resultados iniciais são positivos, revelando-se estes vírus, de uma forma geral, eficazes (in vitro e in vivo), seguros e bem tolerados. Porém, há ainda um longo caminho a percorrer na medida em que a maior parte dos ensaios clínicos ainda não ultrapassou a fase I e que não existem estudos que comparem dados referentes a diferentes famílias virais. Por outro lado, faltam métodos que maximizem a biodisponibilidade e muitos dos mecanismos antitumorais estão ainda por esclarecer.

The pancreatic adenocarcinoma represents about 90% of pancreatic tumours and it is an aggressive malignant neoplasm (5-year survival of 5%), highly resistant to the current therapeutics and with a growing incidence. The tumor microenvironment greatly contributes to its proliferative, invasive and resistant characteristics and constitutes one of the biggest obstacles to conventional therapeutics. In the pre-neoplastic lesions (pancreatic intraepithelial neoplasia, intraductal papillary mucinous and mucinous cystic neoplasms) that give rise to this tumor, the most prevalent genetic mutations are the activation of the proto-oncogene KRAS and the inactivation of the tumor suppressor genes CDKN2A, TP53 e SMAD4, present in varying degrees. The resistance to chemotherapy, surgery and radiotherapy motivated the search for new therapeutic options that would improve the prognosis. Presently, virotherapy has been recognized as a promising alternative approach. In this review, the Adenovirus, the Herpes simplex virus, the Parvovirus, the Reovirus, the measles virus, the Newcastle disease virus and the Vaccinia virus were addressed for being the most utilized in preclinical and clinical trials directed to the neoplasm in question.The initial results were positive and the viruses proved to be, in general, effective (in vitro e in vivo), safe and well tolerated. However, there is still a long way to go given that most clinical trials have not overcome phase I and that there are no studies comparing data on different viral families. On the other hand, methods to maximize bioavailability are lacking and many of the antitumor mechanisms remain unknown.