Treatment-Resistant Schizophrenia: Clinical Outcomes & Predictors of Response to Clozapine

Abstract

A Esquizofrenia Resistente ao Tratamento (TRS) é diagnosticada num terço dos doentes com Esquizofrenia. Alguns preditores da TRS foram anteriormente explorados, mas a prática clínica mostra graves falhas na detecção precoce desta doença. Além disso, a Clozapina é o único tratamento com eficácia comprovada na TRS, mas está associada a efeitos adversos significativos, exigindo monitoramento específico dos níveis plasmáticos e análises sanguíneas semanais. Todos estes fatores levam os doentes com TRS a receberem polimedicação de antipsicóticos em altas doses durante numerosos Anos de Doença Não Controlada (YUD). Por fim, 30% dos doentes com TRS adequadamente tratados desenvolvem Esquizofrenia Resistente à Clozapina (CRS), e nenhum fator preditor tem sido associado a este prognóstico.Os outcomes clínicos do tratamento da TRS e os preditores de resposta à Clozapina foram investigados numa amostra de 25 doentes internados numa unidade especializada no tratamento da TRS, que receberam Clozapina durante um período de 6 meses. Todos os doentes foram submetidos à avaliação clínica da gravidade dos sintomas, funcionamento global e efeitos adversos no início do tratamento e 6 meses depois, usando a PANSS, a GAF e a SMARTS, respectivamente; assim como testes laboratoriais para a avaliação dos níveis séricos de Clozapina, função metabólica e hemograma completo. As informações sociodemográficas foram reunidas numa entrevista inicial e a história da doença foi recolhida através da consulta dos processos clínicos, de acordo com o consentimento dos doentes.Um teste preliminar confirmou a eficácia do tratamento com Clozapina, uma vez que a maioria dos doentes melhoraram em todos os domínios de sintomas e no funcionamento. Os sintomas positivos foram o domínio com maior taxa de mudança, não sendo influenciados por nenhuma característica específica. No entanto, de acordo com os critérios do Treatment Response and Resistance In Psychosis (TRRIP) Working Group, apenas 64% dos doentes foram considerados respondedores adequados. Verificamos que os não respondedores apresentaram um perfil inicial distinto, com maior gravidade dos sintomas e maior comprometimento da funcionalidade; e geralmente experimentaram mais YUD quando comparados aos respondedores. Ao testar diferentes variáveis com o curso da doença, concluímos que a gravidade dos sintomas negativos representou um importante fator de prognóstico, influenciando negativamente a melhoria deste domínio e da funcionalidade. Um subgrupo de doentes apresentou um padrão interessante, uma vez que sofrendo sintomas negativos severos e recebendo Clozapina relativamente cedo, não conseguiu atingir 20% de evolução no domínio respectivo. Doentes com muitos YUD diminuiram homogeneamente cerca de 20% dos seus sintomas negativos iniciais, independentemente de sua gravidade. Para além disso, verificamos que alguns dos preditores da TRS previamente estudados se encontravam presentes na nossa amostra. Assim, alguns destes doentes poderiam ter beneficiado de um algoritmo de detecção precoce de TRS, aplicado no seu Primeiro Episódio da doença. Surpreendentemente, a temperatura foi o preditor mais significativo da alteração total dos sintomas, o que pode ser justificado por uma possível desregulação dos níveis de glutamato, previamente associada à neurobiologia subjacente à TRS.Desta maneira, concluímos que os recursos económicos e humanos investidos em unidades especializadas no tratamento da TRS são compensados com os resultados clínicos alcançados e, portanto, mais cuidados devem ser dedicados à TRS a nível mundial. Paralelamente, há uma necessidade extrema de investigação sobre a neurobiologia subjacente à TRS e à CRS, com o intuito de se proceder a uma adequada adaptação do tratamento a estes doentes.

Treatment-Resistant Schizophrenia (TRS) is diagnosed in one third of patients suffering from Schizophrenia. Predictors of TRS have been explored in previous studies but clinical practice is devoid of strategies for early detection of the disease. Moreover, Clozapine is the only treatment with proved efficacy in TRS, but it is associated with significant side-effects, requiring specific monitoring of serum levels and weekly-blood analysis. All these factors compel TRS patients to experience non-Clozapine antipsychotics high-dosage polypharmacy and numerous Years of Uncontrolled Disease (YUD). Finally, 30% of TRS patients properly treated develop Clozapine-Resistant Schizophrenia (CRS), and no predictors have been associated with this prognosis.Clinical outcomes of TRS treatment and predictors of response to Clozapine were investigated in a sample of 25 in-patients receiving Clozapine in a specialized-TRS unit during a 6-month-period. All patients underwent standardized clinical assessment of symptoms severity, global functioning and side-effects at baseline and 6 months after, using the PANSS, the GAF and the SMARTS respectively. Laboratory tests for evaluation of Clozapine Serum levels, metabolic function and complete hemograms were also performed during the course of treatment. Sociodemographic information was collected in an initial interview and the history of the disease was assessed according to the patients’ consent.A preliminary analysis confirmed the effectiveness of Clozapine treatment, since the majority of patients improved in all symptom domains and functioning. Positive symptoms were the domain with the highest rate of change, not being influenced by any specific patient characteristic. However, according to Treatment Response and Resistance In Psychosis (TRRIP) Working Group criteria, only 64% of patients were considered adequate responders. We found that non-responders presented a distinct initial profile, with greater symptom severity and higher impairment in functioning; and generally experienced more YUD when compared to responders. By testing different variables against the course of disease, we concluded that the severity of negative symptoms was an important prognostic factor, influencing negatively the improvement of this symptom domain and of functioning. A subgroup of patients presented a rather interesting pattern, since they suffered from high negative symptoms severity and received Clozapine relatively early but still did not achieve 20% of negative symptoms change. Patients with many YUD improved regularly around 20% on their negative symptoms’ score independently of the initial severity. In addition, we verified that some of the TRS predictors previously studied were detectable in our sample. Hence, some of those patients could have benefited from a TRS early detection algorithm, applied at their First-Episode. Surprisingly, temperature was the most significant predictor of total symptom change. This finding could be related to a hypothesised dysregulation of the glutamate system which has already been associated to TRS.We concluded that the economic and human resources invested in specialized-TRS units are well compensated by the clinical outcomes achieved, and therefore, more care should be dedicated to TRS patients worldwide. Moreover, there is an utmost need for further investigation on the neurobiology underlying TRS and CRS, in order to allow tailored treatments to be performed in those patients.