Brain response functions and neurovascular coupling in Type 2 Diabetes: insights from fMRI

Abstract

A Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) é uma doença metabólica de caráter epidémico que promove várias complicações vasculares e potencialmente altera a neurofisiologia humana, tendo evidências crescentes de uma associação com o risco acrescido de desenvolvimento de perda de função cerebral, danos cognitivos a longo prazo e demência. Alterações vasculares patofisiológicas podem influenciar a regulação do fluxo sanguíneo na microvasculatura cerebral, possivelmente danificando o acoplamento neurovascular. Como estudado de forma não invasiva com pela imagem por ressonância magnética funcional, decréscimos do sinal Dependente do Nível de Oxigenação Sanguínea (BOLD) podem refletir baixa atividade neuronal ou acoplamento neurovascular pouco eficiente, pelo que as deficiências subjacentes da função cerebral podem ser indistinguíveis. Deste modo, torna-se fulcral a compreensão das correlações neurobiológicas da disfunção cerebral precoce nesta patologia. Neste projeto questionou-se se a Função de Resposta Hemodinâmica (HRF) estaria comprometida em indivíduos com T2DM, se dependeria da região cerebral ou se representaria um fenómeno cortical geral e/ou se seria influenciada pelo tipo de estímulo exibido ao medir a resposta BOLD a estímulos performance-matched de movimento visual. Foram processados os dados anatómicos e funcionais de ressonância magnética pertencentes a 141 sujeitos (64 pacientes com Diabetes Tipo 2 e 77 controlos), relativos à tarefa de estimulação psicofísica mencionada, que foi implementada distintamente em duas classes de paradigmas - paradigmas de blocos e event-related. A análise dos dados processados referentes à tarefa de estimulação de blocos permitiu localizar as regiões do cérebro por esta ativadas, nas quais, por meio de uma desconvolução, se extraiu a HRF durante a tarefa de estimulação de eventos. Por fim, foram avaliadas as diferenças entre as HRFs das duas populações.De forma geral, e como esperado, os pacientes diabéticos apresentavam HRFs significativamente diferentes. Notavelmente, este resultado estendeu-se a todas as regiões do cérebro, independentemente do tipo de estímulo, sugerindo tratar-se de um fenómeno geral. Os pacientes diabéticos exibiam HRFs com maior variabilidade, mais lentas e com menor amplitude de pico. As HRFs também incluíam um initial dip, maior que nos controlos, e, quando observado, um undershoot menos evidente, porém mais tardio e longo. A maioria dos parâmetros da HRF eram significativamente diferentes entre as duas populações, sendo a dispersão e a variabilidade maiores nos pacientes diabéticos. Para além disso, também evidenciavam uma maior latência de pico e menores declive relativo até ao pico, área abaixo da curva, área da secção positiva da curva e área da secção negativa da curva.Em suma, os resultados revelam uma função de resposta hemodinâmica comprometida nos estádios iniciais da T2DM, que se poderá dever a um desacoplamento neurovascular sem défices neurossensoriais, como demonstrado pelos limiares percetuais preservados. Deste modo, a HRF mostra ser uma ferramenta importante em estudos funcionais acerca da patologia mencionada, e deve ser considerada como um biomarcador no desenvolvimento e teste de estratégias de terapêutica nestes pacientes. No entanto, deve ser feita mais investigação relativamente ao acoplamento neurovascular e aos seus mecanismos para melhor entender e potencialmente prevenir a deterioração da função cerebral na T2DM.

Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is an epidemic metabolic disease that promotes multiple vascular complications and potentially alters human neurophysiology, with growing evidence of an association with the increased risk for brain function loss, long-term cognitive impairment and dementia. Pathophysiological vascular changes can influence the blood flow regulation in cerebral microvasculature, possibly impairing the neurovascular coupling. As non-invasively studied with functional magnetic resonance imaging, decreases in the Blood Oxygenation Level-Dependent (BOLD) signal may reflect low neuronal activity or inefficient neurovascular coupling, thus underlying brain function impairments might be undistinguishable. Therefore, it becomes crucial to understand the neurobiological correlates of early brain dysfunction in this pathology. In this project, it was questioned whether the Hemodynamic Response Function (HRF) would be compromised in individuals with T2DM, whether it would depend on the brain region or would instead represent a general cortical phenomenon and/or whether it would rely on the displayed type of stimulus by measuring the BOLD response to performance-matched visual motion stimuli. Anatomical and functional magnetic resonance data from 141 subjects (64 patients with T2DM and 77 controls) in response to the aforementioned psychophysical stimulation task, which was separately implemented in two classes of paradigms - block and event-related paradigms, were processed. The analysis of the processed data concerning the block stimulation task allowed to localize activated brain regions, in which, by a deconvolution, we extracted the HRF during the event-related stimulation task. Ultimately, the differences between the HRFs of the two populations were assessed.Overall, and as expected, diabetic patients revealed significantly different HRFs. Notably, this outcome extended to all brain regions, regardless of the type of stimulus, suggesting that this is a general phenomenon. Diabetic patients displayed HRFs with higher variability, more sluggish, and with lower peak amplitude. The HRFs in T2DM also included an initial dip, which was larger than in controls, and when it was witnessed, a less prominent, but a later and longer undershoot. Most HRF parameters were significantly different between the two populations, with diabetic patients presenting a higher dispersion and variability. Furthermore, they also displayed a higher peak latency and lower relative slope to peak, area under the curve, positive curve section area, and negative curve section area.In short, the results unveiled an impaired hemodynamic response function in the early stages of T2DM, which may be due to a neurovascular uncoupling without neurosensory deficits, as demonstrated by preserved perceptual thresholds. Therefore, the HRF is proven to be a relevant tool in functional studies about the mentioned pathology, and it should be considered as a biomarker in the development and testing of therapeutic strategies in these patients. However, further research regarding neurovascular coupling and its mechanisms is required to better understand and potentially halt the deterioration of the brain function in T2DM.